阻塞性睡眠呼吸暫停對(duì)記憶鞏固的影響及機(jī)制

趙 瑩，祝麗巍，牟 麗*

（1. 遼寧師范大學(xué)腦與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)研究中心，遼寧 大連 116029；2. 遼寧省腦與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116029*通信作者：牟 麗，E-mail：mul＠lnnu.edu.cn）

記憶鞏固是指大腦對(duì)不穩(wěn)定信息進(jìn)行穩(wěn)固、增強(qiáng)及整合的過程［1］，以往相關(guān)研究多聚焦于陳述性記憶鞏固和程序性記憶鞏固兩大類別。睡眠在此過程中扮演著重要角色，良好的睡眠可促進(jìn)離線的記憶鞏固已被廣泛證實(shí)，學(xué)者們將這種通過睡眠而發(fā)生的記憶鞏固效應(yīng)稱為睡眠依賴性記憶鞏固［2］。不過，睡眠限制和碎片化對(duì)離線記憶鞏固影響的研究仍相對(duì)匱乏［3］。阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種以睡眠期間反復(fù)發(fā)生上呼吸道塌陷為特征的睡眠障礙，這些反復(fù)發(fā)生的上呼吸道事件可能導(dǎo)致間歇性缺氧和反復(fù)覺醒，使患者睡眠碎片化，破壞正常的睡眠結(jié)構(gòu)和功能［4］。已有研究表明，輕度OSA 便可引起明顯的多維度記憶功能損傷，包括陳述性記憶和程序性記憶［5］。目前，也有一些針對(duì)OSA 和記憶鞏固的研究，但缺乏系統(tǒng)的闡述和歸納總結(jié)，故本文通過梳理既往關(guān)于OSA 對(duì)陳述性及程序性記憶鞏固影響及機(jī)制的研究，為今后探索可逆轉(zhuǎn)OSA 記憶鞏固障礙的治療措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

采用主題詞檢索策略，于2019年11月-2020年6月分別對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限為建庫至2021年6月。

1.1.2 檢索策略

中文檢索主題詞：“阻塞性睡眠呼吸暫停”“片段化睡眠”“睡眠障礙”“記憶”“記憶鞏固”“海馬”；英文 檢 索 主 題 詞：“Obstructive sleep apnea”“Fragmented sleep”“Sleep disorder”“Memory”“Memory consolidation”“Hippocampus”。中文檢索式：（阻塞性睡眠呼吸暫停+片段化睡眠+睡眠障礙）AND（記憶+記憶鞏固+海馬）；英文檢索式：（［Obstructive sleep apnea］OR［Fragmented sleep］OR［Sleep disorder］）AND（［Memory］OR［Memory consolidation］OR［Hippocampus］）。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為不同程度的OSA 患者；②研究?jī)?nèi)容為記憶鞏固，具體包括陳述性記憶鞏固和/或程序性記憶鞏固；③中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①OSA 患者同時(shí)患有其他影響睡眠或認(rèn)知功能的疾病，如失眠、不寧腿綜合征、心境障礙、腦卒中等；②重復(fù)的文獻(xiàn)；③會(huì)議摘要；④質(zhì)量較低文獻(xiàn)；⑤無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)估

首先利用NoteExpress 進(jìn)行文獻(xiàn)去重；排除重復(fù)文獻(xiàn)后，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，進(jìn)行初步篩選；再通過閱讀全文，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的文獻(xiàn)。所選文獻(xiàn)質(zhì)量較高，但由于主題相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究有限，且研究對(duì)象較為分散，兒童、青年及老年患者均有涉及，實(shí)驗(yàn)方法也各有不同，同質(zhì)性較差。為避免樣本較少且同質(zhì)性較差帶來的假陽性或假陰性結(jié)果，故不適合進(jìn)行Meta 分析，僅做定性描述。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

初步檢索數(shù)據(jù)庫共獲取文獻(xiàn)7 484 篇，其中最早文獻(xiàn)發(fā)表于1963 年，最新文獻(xiàn)發(fā)表于2021 年。通過排除重復(fù)文獻(xiàn)，對(duì)標(biāo)題、摘要及全文進(jìn)行閱讀后，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)34 篇。此外，通過閱讀相關(guān)主題綜述并參考其中的文獻(xiàn)信息，手動(dòng)補(bǔ)充數(shù)據(jù)庫檢索中遺漏的實(shí)驗(yàn)研究2 篇，最終共納入文獻(xiàn)36篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 OSA對(duì)記憶鞏固的影響

2.2.1 OSA對(duì)陳述性記憶鞏固的影響

記憶鞏固領(lǐng)域最普遍的記憶分類法是將人類記憶分為陳述性和非陳述性（以程序性記憶為主）兩大類。目前，OSA 對(duì)記憶鞏固的研究也多聚焦于這兩種記憶類型。陳述性記憶指對(duì)有關(guān)事實(shí)、情節(jié)和資料的記憶，是以語言陳述和非語言的映像式樣保持的記憶。Kloepfer 等［6］論證了OSA 與陳述性記憶鞏固的關(guān)系，該研究要求受試者在實(shí)驗(yàn)室留宿一夜，并于睡前及醒后分別評(píng)估其視覺和語言記憶任務(wù)的表現(xiàn)，結(jié)果顯示，成年OSA 患者在睡前學(xué)習(xí)階段的即時(shí)陳述性記憶表現(xiàn)與健康對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而醒后的陳述性記憶表現(xiàn)則顯著降低［6］。隨后的研究多采取與此類似的實(shí)驗(yàn)流程，并在兒童OSA 患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的陳述性記憶鞏固效應(yīng)受損現(xiàn)象［7-8］。如Csábi 等［7］運(yùn)用適于兒童的故事回憶測(cè)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)OSA 患兒的陳述性記憶鞏固效應(yīng)受損。Maski 等［8］研究進(jìn)一步揭示了輕度OSA 患兒受損的記憶鞏固效應(yīng)與非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠（non-repaid eye movement sleep，NREM）二期（N2）的sigma 功率相關(guān)。但也有學(xué)者觀測(cè)到與上述研究不同的結(jié)果，如Medeiros 等［9］未發(fā)現(xiàn)中重度OSA 患兒的陳述性記憶鞏固效應(yīng)損傷。究其原因，可能是該研究選用的實(shí)驗(yàn)范式為言語配對(duì)聯(lián)想測(cè)驗(yàn)，其作為韋氏記憶量表的一個(gè)子測(cè)試對(duì)于評(píng)估陳述性記憶鞏固效應(yīng)的敏感性很可能不足［10］。

另外，Barner等［11］研究表明，重度OSA成年患者的即時(shí)陳述性記憶表現(xiàn)在詞語配對(duì)學(xué)習(xí)中雖未受到阻礙，但其后夜睡期間前3 個(gè)90 分鐘睡眠時(shí)段內(nèi)的N2期快速睡眠紡錘波（12～15 Hz）均有所增加，且這些睡眠紡錘波的密度與患者經(jīng)過一夜睡眠后的陳述性記憶保持率呈正相關(guān)，這一結(jié)果提示OSA 患者的陳述性記憶鞏固效應(yīng)可能與其睡眠結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，很可能通過調(diào)控其中一些關(guān)鍵的睡眠微結(jié)構(gòu)進(jìn)而影響患者的陳述性記憶鞏固效應(yīng)。此外，以上實(shí)驗(yàn)均未排除首夜效應(yīng)（first-night effect，F(xiàn)NE）的影響。有研究表明，健康被試在陌生環(huán)境中似乎更易受到FNE影響，主要是因?yàn)榭焖傺矍蜻\(yùn)動(dòng)睡眠（rapid eye movement sleep，REM）的習(xí)慣化過程需要較長(zhǎng)時(shí)間才能實(shí)現(xiàn)［12］。Goerke 等［13］研究顯示，受FNE 影響較弱者可表現(xiàn)出一夜睡眠后陳述性記憶表現(xiàn)的顯著改善；而受FNE 影響強(qiáng)者的陳述性記憶表現(xiàn)變化則與REM 睡眠占比和REM 總數(shù)有關(guān)。因此，為避免不熟悉環(huán)境對(duì)睡眠依賴性陳述性記憶鞏固過程的干擾，排除FNE十分重要。

2.2.2 OSA對(duì)程序性記憶鞏固的影響

程序性記憶屬于非陳述性記憶，是指對(duì)知覺技能、認(rèn)知技能及運(yùn)動(dòng)技能的記憶。Kloepfer 等［6］運(yùn)用鏡像追蹤任務(wù)測(cè)查中度OSA 患者程序性記憶鞏固的損傷。由于鏡像追蹤任務(wù)更傾向于測(cè)試內(nèi)隱的程序性記憶功能，可能會(huì)受到被試自身計(jì)劃能力的影響，故Djonlagic 等［14-15］則選用了更傾向于測(cè)試外顯的運(yùn)動(dòng)順序任務(wù)考察OSA 對(duì)一般技能性程序記憶的影響，其研究也得到了與Kloepfer等［6］類似的結(jié)論，且進(jìn)一步表明這種程序記憶鞏固效應(yīng)的損傷會(huì)隨著未經(jīng)治療的OSA患者年齡增長(zhǎng)而加劇。

與上述兩種程序性記憶鞏固范式不同，交替序列反應(yīng)時(shí)間任務(wù)可通過以不同頻率呈現(xiàn)不同類型刺激從而對(duì)特異性技能學(xué)習(xí)和一般性技能學(xué)習(xí)加以區(qū)分。Csábi 等［16］運(yùn)用該任務(wù)對(duì)中重度OSA 成人患者進(jìn)行測(cè)查，患者主要表現(xiàn)為一般技能記憶鞏固能力受損，而特定順序下的特異性技能記憶鞏固未受到明顯影響。Csábi 等［7］在后續(xù)OSA 患兒的相關(guān)研究中也同樣印證了此結(jié)果。除此以外，Medeiros等［9］的迷宮測(cè)試研究也表明中重度OSA 可損傷程序性記憶鞏固，且這種傷與NREM 三期（N3）密切相關(guān)。Djonlagic 等［17］研究結(jié)果也證實(shí)了NREM 期在OSA所致運(yùn)動(dòng)記憶鞏固損傷中的作用，其研究顯示，僅局限于REM 期的睡眠呼吸事件并不會(huì)損害一夜睡眠后的程序性運(yùn)動(dòng)記憶鞏固，而NREM 期導(dǎo)致睡眠中斷的呼吸事件才是運(yùn)動(dòng)記憶鞏固缺陷的重要原因。但上述研究并未排除睡眠慣性對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。研究表明，個(gè)體的認(rèn)知能力很可能在睡眠慣性期間表現(xiàn)出一定程度的下降［18］。不過，Landry等［19］研究發(fā)現(xiàn)，如在醒后預(yù)留充足的過渡時(shí)間以避免睡眠慣性的干擾，仍可觀測(cè)到中重度OSA 患者程序性記憶鞏固效應(yīng)明顯受損，印證了前人的研究結(jié)果。

2.2.3 OSA的治療及其對(duì)記憶鞏固的影響

持續(xù)正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療可恢復(fù)睡眠時(shí)的正常呼吸，從而改善睡眠結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是OSA 的一線治療方法。目前，已有學(xué)者開展了關(guān)于CPAP 影響OSA 患者記憶鞏固的研究。如Landry 等［20］考察了CPAP 治療對(duì)程序性記憶鞏固效應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，接受一夜CPAP 治療的患者記憶鞏固效應(yīng)優(yōu)于未使用過CPAP 治療者，而長(zhǎng)期使用CPAP 治療的患者程序性記憶鞏固效應(yīng)更優(yōu)于一夜CPAP 治療者，但這與Djonlagic 等［21］給予中重度OSA 患者一夜CPAP 治療后未明顯改善程序性記憶鞏固損傷的結(jié)果并不完全一致。以往有關(guān)評(píng)估CPAP 治療前后認(rèn)知功能的研究已表明，CPAP 更傾向于選擇性改善與睡眠結(jié)構(gòu)異常相關(guān)的認(rèn)知功能損傷，而非低氧血癥造成的某些腦區(qū)不可逆轉(zhuǎn)損傷相關(guān)的認(rèn)知功能損傷［22］。上述兩個(gè)研究均使用了相同數(shù)字序列的運(yùn)動(dòng)順序任務(wù)，其差異主要體現(xiàn)在是否控制不同個(gè)體睡前疲勞程度對(duì)即時(shí)測(cè)試成績(jī)的影響。與Djonlagic 等［21］不同的是，Landry 等［20］在研究中利用10 min 休息有效控制了OSA 患者的睡前疲勞差異，這使得與睡眠特異性變化密切相關(guān)的記憶鞏固效應(yīng)更易在CPAP治療前后凸顯出來。還應(yīng)注意的是，OSA 的其他治療方式［23］，如減肥、口腔矯正、藥物等對(duì)改善OSA造成的記憶鞏固損傷的效果目前尚未查見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

總體來說，已有研究表明，即使是輕度OSA都有可能引起機(jī)體記憶鞏固效應(yīng)的損傷。但OSA對(duì)不同記憶類型鞏固效應(yīng)的影響存在差別，其對(duì)程序性記憶鞏固損傷的結(jié)果基本趨于一致，而對(duì)陳述性記憶鞏固影響的的研究結(jié)果則存在分歧［6-9，11，14-17，19-21］。目前，CPAP 治療對(duì)OSA 所致記憶鞏固損傷的作用僅見于OSA 患者的程序性記憶鞏固研究中，且療效并不一致。OSA 的嚴(yán)重程度、治療方法及療程差異、所選實(shí)驗(yàn)范式的不同、FNE 的干擾、睡眠慣性的影響以及被試自身睡眠結(jié)構(gòu)的差異等都可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致。

2.3 OSA影響記憶鞏固的機(jī)制

目前，關(guān)于OSA 影響記憶鞏固機(jī)制的研究基本都集中在多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)變化這一層面。如Djonlagic 等［14］研究顯示，中度OSA 患者的程序性記憶鞏固效應(yīng)與覺醒指數(shù)（arousal index，Arl）呈負(fù)相關(guān)，與呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）呈負(fù)相關(guān)，但與最低血氧飽和度則無明顯相關(guān)性，這表明病情相對(duì)較輕的OSA 即可打斷睡眠的連續(xù)性，并對(duì)記憶鞏固過程產(chǎn)生負(fù)面影響。Landry 等［20］也在中重度OSA 患者中觀測(cè)到了類似的相關(guān)性結(jié)果。雖然這種負(fù)性相關(guān)在未經(jīng)治療的OSA 患者中尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但經(jīng)一夜CPAP治療后，患者的程序性記憶鞏固效應(yīng)與AHI 及Arl均呈負(fù)相關(guān)，而長(zhǎng)期使用CPAP 治療的患者記憶鞏固效應(yīng)僅與Arl 呈負(fù)相關(guān)［20］。這一結(jié)果進(jìn)一步提示，OSA 患者的程序性記憶鞏固損傷很可能由睡眠連續(xù)性中斷所致，若通過治療改善睡眠片段化，程序性記憶鞏固損傷也可得到一定程度的修復(fù)。

盡管睡眠呼吸事件通常被認(rèn)為在REM 睡眠中更明顯，而REM 睡眠也被認(rèn)為更利于睡眠依賴性程序 性 記 憶 鞏 固，但Djonlagic 等［17］研 究 卻 未 發(fā) 現(xiàn)REM-AHI與程序性運(yùn)動(dòng)記憶鞏固效應(yīng)相關(guān)，僅觀測(cè)到NREM-AHI 表現(xiàn)出與程序性運(yùn)動(dòng)記憶鞏固效應(yīng)存在相關(guān)性。而Kloepfer 等［6］研究顯示，OSA 患者REM 循環(huán)的次數(shù)與陳述性記憶鞏固率呈正相關(guān)。這與以往睡眠依賴性記憶鞏固雙重加工假說所認(rèn)為的REM 睡眠更有助于程序記憶鞏固而NREM 更有助于陳述性記憶鞏固存在分歧［24］，但卻間接印證了睡眠依賴性記憶鞏固的另一假說——序列加工假說。該假說認(rèn)為，睡眠以周期且連續(xù)包含NREM與REM 睡眠的方式序貫進(jìn)行才能有效地改善記憶，即只有在NREM 后接連REM 才能發(fā)生記憶鞏固效應(yīng)［25］。

NREM 作為記憶鞏固的一個(gè)關(guān)鍵時(shí)期［26］，N2 和N3 期內(nèi)一些睡眠微結(jié)構(gòu)的作用尤為突出［27-28］。既往多項(xiàng)研究表明，成人OSA 患者的程序性記憶鞏固效應(yīng)與腦中央?yún)^(qū)睡眠紡錘波的活性和密度呈正相關(guān)［15，19］，OSA 患兒的陳述性記憶鞏固效應(yīng)與N2 期sigma 功率呈正相關(guān)［8］，這些結(jié)果均表明OSA 所致的記憶鞏固損傷與N2期睡眠相關(guān)，特別是與此期間的睡眠紡錘波、sigma 等睡眠微結(jié)構(gòu)更為密切。此外，Medeiros 等［9］研究還顯示，中重度OSA 患者的程序性記憶鞏固損傷與N3期睡眠的減少密切相關(guān)，而陳述性記憶鞏固則無此相關(guān)性。

以上研究從不同側(cè)面證實(shí)了OSA 所致的特定睡眠結(jié)構(gòu)破壞以及NREM-REM 周期性循環(huán)紊亂都與其記憶鞏固效應(yīng)的不良表現(xiàn)有關(guān)，也凸顯了正常睡眠結(jié)構(gòu)和NREM-REM 周期性循環(huán)對(duì)記憶鞏固形成的重要性。同時(shí)，這些研究也支持基于系統(tǒng)及突觸層面的睡眠依賴性記憶鞏固假說——系統(tǒng)鞏固假說和突觸穩(wěn)態(tài)假說。就陳述性記憶鞏固而言，睡眠期間海馬尖波漣漪-丘腦紡錘波-皮層慢波之間的同步化事件標(biāo)志著海馬內(nèi)重激活的記憶表征向新皮質(zhì)轉(zhuǎn)移，這使得初級(jí)不穩(wěn)定的記憶得以鞏固并形成穩(wěn)定的記憶［29-30］。目前雖尚無研究直接探討OSA 患者記憶鞏固效應(yīng)與睡眠期間海馬-皮層對(duì)話電生理標(biāo)記之間的相關(guān)性，但已有不少研究表明，OSA患者存在上述睡眠期記憶鞏固相關(guān)腦區(qū)功能與結(jié)構(gòu)的變化。如Torelli 等［31］研究顯示，中重度OSA患者的雙側(cè)海馬體積萎縮；Emin Akkoyunlu 等［32］觀察到OSA 患者海馬與多個(gè)腦區(qū)存在功能連接異常。除OSA 患者睡眠中反復(fù)發(fā)生的間歇性缺氧可引起神經(jīng)元放電模式改變等功能性異常及腦內(nèi)組織因缺氧發(fā)生器質(zhì)性損傷外［33］，與呼吸暫停相伴出現(xiàn)的胸內(nèi)壓波動(dòng)也會(huì)影響腦脊液與組織間液的交換以及組織間隙內(nèi)神經(jīng)元代謝產(chǎn)物的清除［34］，這也有可能影響記憶鞏固相關(guān)腦區(qū)突觸功能的改變；再者，Emin Akkoyunlu 等［32］研究表明，OSA 患者海馬等腦區(qū)缺氧可能導(dǎo)致大腦特定區(qū)域水腫，這種改變同樣可能影響記憶鞏固效應(yīng)的發(fā)揮。

綜上所述，基于OSA-睡眠-記憶鞏固三者的關(guān)系，推測(cè)OSA 所引起的睡眠結(jié)構(gòu)異常和睡眠依賴性記憶鞏固相關(guān)腦區(qū)及神經(jīng)通路功能與結(jié)構(gòu)的破壞均有可能減弱其對(duì)記憶鞏固形成的調(diào)控作用，引發(fā)記憶鞏固效應(yīng)衰退。近期一項(xiàng)針對(duì)老年人群的研究顯示，海馬體積減少、睡眠紡錘波縮短和AHI 嚴(yán)重程度增高均是老年人睡眠依賴性記憶鞏固效應(yīng)衰退的重要標(biāo)識(shí)［35］，特別是在伴輕度認(rèn)知障礙的老年患者中，睡眠依賴性記憶鞏固表現(xiàn)不良與海馬CA1 和CA3 區(qū)萎縮及紡錘體持續(xù)時(shí)間縮短均相關(guān)［35］。此外，其他睡眠疾?。ㄈ绨l(fā)作性睡病）患者的海馬CA1 區(qū)萎縮也與日間REM 睡眠潛伏期縮短相關(guān)［36］。這些結(jié)果提示，在OSA狀態(tài)下，記憶鞏固效應(yīng)很可能是睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠依賴性記憶鞏固相關(guān)腦區(qū)及神經(jīng)通路共同調(diào)制的結(jié)果。但兩者之間的具體關(guān)系，還有待未來研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 小結(jié)與展望

現(xiàn)有研究多從OSA 與陳述性或程序性記憶鞏固效應(yīng)相關(guān)性的角度解析，強(qiáng)調(diào)反復(fù)間歇性缺氧所致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂在其中的作用，研究存在一定的局限性，且很少涉及神經(jīng)機(jī)制及干預(yù)措施的探索。針對(duì)這些問題，未來研究可嘗試從以下幾方面展開。首先，OSA 對(duì)程序性記憶鞏固影響的結(jié)論較為統(tǒng)一，但對(duì)陳述性記憶鞏固效應(yīng)影響的研究結(jié)果存在分歧，也缺乏對(duì)其他類型記憶鞏固的研究，未來應(yīng)針對(duì)既往實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的局限性（如FNE 干擾、睡眠慣性影響等）加以改進(jìn)，并進(jìn)一步印證已有結(jié)論，探索OSA 對(duì)其他類型記憶鞏固的作用。其次，應(yīng)將行為、腦電、核磁、生化等技術(shù)相結(jié)合，深入探討OSA患者記憶鞏固損傷的神經(jīng)機(jī)制。最后，OSA 有多種治療方式［23］，現(xiàn)有研究?jī)H提及CPAP 治療對(duì)程序性記憶鞏固的作用且結(jié)果并不一致，其他干預(yù)方法是否可減輕記憶鞏固損傷還未可知，尚待進(jìn)一步研究。