周萌萌，陳金東，王昊，席斯祺，甘田，趙亮

上海交通大學附屬胸科醫(yī)院心內(nèi)科，上海200030

心房顫動（AF）是世界范圍內(nèi)最常見的一種心律失常，它是缺血性卒中最重要的危險因素之一，其主要是由于心房內(nèi)血栓的形成［1-3］。高達15%的缺血性卒中是由房顫所引起，而房顫相關的卒中在生存及殘障方面的預后最差［4］。盡管現(xiàn)在已經(jīng)有許多新的抗凝藥物及新的治療理念，但房顫仍然與患者的發(fā)病率與死亡率增加相關［5］。在非瓣膜性房顫（NVAF）患者中，CHA2DS2-VASc評分是對患者進行卒中風險評估的一種有效工具［6］。歐洲心臟病學學會發(fā)表的實踐指南提出，CHA2DS2-VASc評分≤1的NVAF患者，為低血栓風險，不建議進行抗凝治療。美國心臟協(xié)會、美國心臟病學會和美國心律學會發(fā)布的心房顫動患者管理指南指出若男性CHA2DS2-VASc 評分≥2 分，或女性CHA2DS2-VASc 評分≥3 分，建議口服藥物進行抗凝治療［7］。盡管指南中建議低評分患者不進行抗凝治療，但是在臨床實踐中，CHA2DS2-VASc評分較低的NVAF患者如不及時處理，將會對患者產(chǎn)生嚴重危害［8］。因此，僅依靠CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)并不能全面的反映心房顫動患者血栓風險。但目前尚無針對NVAF患者這一亞組中心房血栓風險的專門研究。其他危險因素是否會影響這些NVAF患者中心房血栓的形成仍需進一步探討。纖維蛋白原水平升高也在左心房和左心耳血栓形成中起著重要作用［9-12］。此外，D-二聚體［13,14］、左房直徑［15-17］、脂蛋白a［9,18］等因素都與心房顫動患者心房血栓形成相關。但上述研究是針對所有NVAF 患者人群，對低CHA2DS2-VASc評分的房顫患者未獨立分析。因此，我們開展了本項研究，旨在低CHA2DS2-VASc 評分的NVAF患者中，通過比較形成心房血栓與未形成血栓患者的臨床特征、實驗室指標以及超聲心動圖結(jié)果，尋找對血栓形成具有預測價值的指標，以指導對低CHA2DS2-VASc評分NVAF患者的抗凝治療。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2009年6月～2019年2月期間在上海交通大學附屬胸科醫(yī)院就診，射頻消融或電復律前進行過經(jīng)食管超聲心動圖檢查的10 382例房顫患者的臨床資料。實驗組納入標準：房顫患者；超聲提示心房血栓；入院初評時CHA2DS2-VASc評分男性≤1分，女性≤2分（血栓形成時間點是院前）；未進行抗凝治療或未進行有效抗凝治療。排除標準:瓣膜病患者，包括風濕性心臟病、瓣膜置換術或瓣膜修復后的瓣膜病；左心耳封堵后或左心耳手術結(jié)扎/切除術后患者；既往經(jīng)TEE或CT診斷左心房血栓；伴有心臟介入或手術后相關血栓，包括房間隔封堵器血栓、心內(nèi)膜墊缺損后心房血栓等；伴有腦室/主動脈血栓；心臟占位性病變（如心房黏液瘤）。從中篩選出了48例伴有心房血栓且入院初評時CHA2DS2-VASc低評分的NVAF作為實驗組。同時，將伴有心房血栓的研究對象按1∶5的比例匹配對照組，對照組研究對象由通過年齡及性別匹配的同一時間段內(nèi)低CHA2DS2-VASc評分但無血栓形成的患者組成，排除標準與上述一致，共納入240例。研究中所使用的心房顫動診斷標準及分類基于美國心臟病學會-美國心臟協(xié)會和歐洲心臟病學會發(fā)表的指南。

1.2 測量儀器和實驗室參數(shù)

所有患者在進行射頻消融或電復律前均接受了經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）及TEE檢查。采用二維TTE進行心房血栓的檢測，同時對左心耳（LAA）進行了二次諧波模式（發(fā)射頻率1.7～2.0 MHz，接收頻率3.4～4.0 MHz）的詳細評估。使用尖端2腔視圖可以更好地觀察LAA，有時可以稍微順時針旋轉(zhuǎn)探針。當LAA顯示不理想或需要檢測最佳LAA心內(nèi)膜邊界時，使用改良的心尖5腔視圖和/或主動脈瓣水平胸骨旁短軸視圖。我們進一步使用經(jīng)食管超聲心動圖來確定房顫血栓的存在，使用5～7 MHz多平面換能器在食管中段位置對LAA進行二維TEE檢測，并在監(jiān)視器中央獲取LAA圖像。掃描平面由0°進行性旋轉(zhuǎn)至180°，以尋找心房內(nèi)血栓。血栓超聲表現(xiàn)為明確的腫塊，在心房體或LAA內(nèi)表現(xiàn)回聲反射，與底層心內(nèi)膜不同，可在多個顯像平面顯影，不累及梳狀肌，方可診斷為血栓。研究所得參數(shù)由兩名獨立調(diào)查人員以盲法進行分析，任何測量差異均通過協(xié)商解決。

研究對象所有血液樣本，包括血常規(guī)、凝血常規(guī)、腦利鈉肽（BNP）、肝腎功能等實驗室指標，均由操作熟練的護士在病房中使用無菌注射器由肘前靜脈采集，在確保取樣位置不出現(xiàn)淤血的同時順暢引流至EDTA和檸檬酸三鈉管中，同時確保實驗人員對臨床取樣過程不知情。

CHA2DS2-VASc評分包括充血性心力衰竭（1分）、高血壓（1分）、年齡75歲以上（2分）、糖尿病（1分）及既往腦卒中（2分）、年齡65～74歲（1分）、女性（1分）及血管疾?。?分）。所有患者均嚴格按標準進行評估，并計算分數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學分析

正態(tài)分布連續(xù)變量以均數(shù)±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗進行檢驗。非正態(tài)分布連續(xù)變量用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，采用Mann-Whitney-U檢驗進行比較檢驗。分類變量以數(shù)字和百分比表示，采用χ2進行檢驗。使用多因素logistic回歸分析來確定心房和左心耳血栓形成的獨立預測因素，將單變量分析中P＜0.05的變量納入模型。同時建立受試者工作特征（ROC）曲線，評估預測心房和左心耳血栓形成的各項指標最佳截斷值。雙尾P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基線特征

研究對象均未進行抗凝治療或未進行有效抗凝治療。所有研究對象中，其中高血壓患者72例（25.0%）、糖尿病8例（2.8%）、冠心病3例（1.0%）、肥厚性心肌病25例（8.7%）、既往進行過消融術患者21例（7.3%）、左房/LAA血栓形成47例、右房血栓形成1例。與對照組相比，伴有血栓形成患者的NYHA功能等級較差，既往持續(xù)性房顫病史者較多，更高HCM患病率（P＜0.001）。而其他特征如年齡、性別、CHA2DS2-VASc評分及既往病史（糖尿病、卒中、冠狀動脈疾?。┎町悷o統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 實驗組及對照組患者臨床基線特征對比Tab.1 Comparison of baseline clinical characteristics between the experimental group and the control group

2.2 臨床特征

研究人群的臨床特征見表2。從凝血指標來看，發(fā)生血栓患者的血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，血栓形成組房顫患者血尿素、肌酐、尿酸水平更高，BNP、GHb、CRP、中性粒細胞、RDE-SD水平在兩組間也有顯著性差異，其中尿酸、CRP及RDE-SD 顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。血栓組超聲心動圖表現(xiàn)較對照組差，多數(shù)超聲指標如左心房直徑（LAD）、左心室舒張末期尺寸（LVDd）、左心室射血分數(shù)（LVEF）與對照組比較有顯著性差異（其中LAD及LEVFP＜0.001）。

表2 臨床特征及心臟超聲測量結(jié)果Tab.2 Comparison of clinical characteristics and echocardiographic measurements between the two groups(Mean±SD)

2.3 誘發(fā)因素

2.3.1 ROC曲線 ROC曲線分析顯示高血壓及左室射血分數(shù)與心房血栓的形成無關，而LAD、HCM、尿酸、RDE-SD、CRP水平與心房血栓顯著相關（與血栓事件沒有顯著相關的參數(shù)和與所列類型相同的參數(shù)不包括在內(nèi)）。ROC 曲線分析顯示，LAD（曲線下面積為0.878，95%置信區(qū)間：0.827～0.928，P＜0.0001）、CRP（已剔除部分差異過大的病例，曲線下面積為0.729，95%置信區(qū)間：0.627～0.832，P＜0.0001）和RDE-SD（曲線下面積為0.704，95%置信區(qū)間：0.617～0.790，P＜0.0001）的相關性最好。左房內(nèi)徑＞43.5 mm與心房血栓形成相關，敏感性為84.4%，特異性為74.7%。同樣，CRP＞1.94 mg/L與心房血栓密切相關，敏感性為61.3%，特異性為83.9%。RDE-SD＞為44.85 mg/L與心房血栓相關，敏感性為53.3%，特異性為81.0%（圖1）。

圖1 左房直徑C-反應蛋白ROC曲線Fig.1 ROC curves of C-reactive protein and left atrium diameter for predicting atrial thrombosis.

2.3.2 多因素分析 分析結(jié)果顯示LAD（優(yōu)勢比：1.2；95%置信區(qū)間：1.1～1.3），HCM（優(yōu)勢比:3.0；95%置信區(qū)間：1.4～6.5）和CRP（優(yōu)勢比:1.1；95%置信區(qū)間：1.0～1.1）與心房血栓顯著相關（表3）。

表3 心房血栓的獨立預測因素Tab.3 Independent predictors of atrium thrombosis

2.3.3 Pearson 相關分析 CRP 與左房直徑弱相關（r=0.166，P＜0.01，圖2）。

圖2 LAD與C反應蛋白散點圖Fig.2 Scatter plot of LAD and C-reactive protein.

3 討論

房顫與缺血性卒中風險增加相關，但血栓形成背后的具體機制仍未完全了解［6］。既往指南提出不建議CHA2DS2-VASc評分低的NVAF進行抗凝治療。然而，臨床實踐中我們發(fā)現(xiàn)入院時低評分患者也出現(xiàn)了心房血栓［19］，提示目前CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)的存在假陰性率。因此，有必要確定低評分患者除此之外的危險因素，對患者血栓風險進行更全面的評估及預測，以對患者進行更好的用藥指導及管理。既往的臨床研究提示，部分臨床危險因素，如高血壓、糖尿病、年齡增加等，可以預測房顫患者的血栓形成［4］。在本研究中，實驗組患者也存在相關危險因素，但通過分析研究，排除了上述因素在此類患者中的相關性。本研究中，兩組研究對象在年齡、糖尿病和冠狀動脈疾病方面無差異，同時高血壓與心房血栓的形成無關。值得注意的是，血栓組的NYHA功能等級較差，左心房直徑較大，有心肌病病史的患者較多。肥厚性心肌病是心房顫動患者血栓栓塞的危險因素之一［20,21］。這可能與HCM患者心房直徑增大、心力衰竭有關。無CHA2DS2-VASc卒中危險因素的非瓣瓣性房顫HCM 患者的卒中風險與無HCM 且CHA2DS2-VASc評分為3的患者相似［20］。房顫在HCM中很常見，并伴有高的血栓栓塞風險［21］。合并HCM的房顫患者左心房血栓發(fā)生率高于未合并HCM的房顫患者，評分為0～1的患者仍可發(fā)生左房血栓形成［22］。這些實驗結(jié)論均與本研究中結(jié)果一致。因此，正如指南所推薦的，無論CHA2DS2-VASc評分如何，對于伴有HCM的心房顫動患者，抗凝治療都是必要的。

左心房直徑增大與房顫的發(fā)生、復發(fā)甚至死亡相關［23-26］。然而，LAD是否會增加房顫患者的血栓栓塞風險仍有爭議。有研究認為左心房直徑增大不是心房顫動患者血栓形成的危險因素，與卒中無關［27,28］。但最近研究發(fā)現(xiàn)在LAD＞45 mm的房顫患者中，卒中的發(fā)生率更高，而左房增大是NVAF患者卒中和全身栓塞的獨立預測因素［29］。然而，在該項研究中，左房增大組研究對象年齡較大，CHA2DS2/CHA2DS2-VASc評分較高，且口服抗凝藥物的使用也更為普遍，這些缺陷使其結(jié)論具有局限性。因此，左房增大是否為卒中的危險因素仍需進一步證實。在本研究中，我們確認左心房擴張是低CHA2DS2-VASc 的NVAF 患者血栓形成的獨立危險因素，即使校正了其他混雜因素，結(jié)果提示左房內(nèi)徑＞43.5 mm與心房血栓相關，敏感性為84.4%，特異性為74.7%。因此，左心房增大可增加NVAF患者血栓形成的風險。這可能與血流動力學障礙、左心耳血流速度降低、左心室順應性下降、血管內(nèi)皮功能障礙、凝血系統(tǒng)過度激活有關［30,31］?？偟膩碚f，左心房大小在評估低評分心房顫動患者血栓形成風險方面可能提供重要的信息。

房顫患者中的CRP較竇性心律患者高［32,33］。心房顫動持續(xù)時間較長與較高的CRP水平和較大的左心房尺寸有關，支持了心房顫動負擔、炎癥和結(jié)構(gòu)重構(gòu)之間存在的聯(lián)系［34,35］。盡管炎癥和房顫之間存在聯(lián)系，但關鍵問題在于房顫中觀察到的炎癥反應是否像動脈粥樣硬化過程中炎癥反應那樣會增加血栓栓塞的風險［35］。血漿IL-6和CRP的升高與心房顫動患者血栓前狀態(tài)指標相關［32］。后續(xù)研究也表明，IL-6可以獨立預測房顫的血管事件和卒中的發(fā)生，CRP與左心房或LAA的自發(fā)回聲增強相關，而后者是心房顫動卒中和血栓形成的獨立預測因子［33,36］。這些結(jié)論進一步得到了Aulin等人研究的支持和補充，他們發(fā)現(xiàn)CRP和IL-6與房顫患者心肌梗死、血管死亡和血栓栓塞事件的復合風險獨立相關［37］。值得注意的是，炎癥和CRP可能通過單核細胞產(chǎn)生的組織因子影響血栓前狀態(tài)而回聲增強［34,38］。在本研究中，即使校正了其他參數(shù)指標，CRP仍是低評分心房顫動患者血栓形成的獨立危險因素。因此，炎癥、心房顫動和血栓形成之間似乎存在一定的聯(lián)系。但是它們之間的因果關系尚不完全清楚，仍需要進一步的研究與驗證。但無論如何，對于CHA2DS2-VASc評分較低的心房顫動患者，仍有評估炎癥指標的必要性，從而更好地評估血栓形成的風險。

本研究創(chuàng)新之處在于：臨床實踐中CHA2DS2-VASc評分較低的NVAF患者仍然存在心房血栓風險，僅依靠CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)并不能全面的反映心房顫動患者血栓風險。本研究首次針對低評分NVAF患者這一亞組中心房血栓的風險進行了研究，提出左心房內(nèi)徑、肥厚性心肌病和CRP白與血栓形成風險獨立相關，可用于低評分心房顫動患者血栓形成風險的補充評估指標。本研究的不足之處：這項回顧性研究所使用的的橫斷面設計不允許我們檢查炎癥的時間歷程并將其與隨后的臨床結(jié)果聯(lián)系起來。此外，我們通過評估血漿CRP水平來評估炎癥而沒有定量其他炎癥標記物，如白細胞介素-6、p-選擇素或組織因子等。同時我們研究所使用的樣本量相對較小，因此該結(jié)果和結(jié)論需要在更大的隨機對照試驗中得到進一步證實。

綜上所述，本研究回顧性分析了低CHA2DS2-VASc評分患者臨床資料，聚焦于低評分患者形成心房血栓的危險因素。結(jié)果顯示，在CHA2DS2-VASc 評分低的NVAF中，左心房內(nèi)徑、肥厚性心肌病和CRP與血栓形成風險獨立相關。這些發(fā)現(xiàn)表明，雖然既往指南等認為低評分的患者血栓形成的風險較小，肥厚性心肌病、左心房功能和炎癥狀態(tài)并非嚴格相關，但它們在這些個體中構(gòu)成了3個主要的、獨立的血栓形成的危險因素。結(jié)合既往研究及本研究結(jié)果，器質(zhì)性心臟病，炎癥，功能指數(shù)應該用以評估CHA2DS2-VASc分值較低的房顫患者，從而準確地量化血栓形成的風險，正確指導患者使用抗凝劑，同時預防栓塞并發(fā)癥。