朱煒杰
【摘要】目前表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)抑制劑分別對(duì)EGFR敏感突變者和ALK敏感突變者在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療上有明顯的效果。但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),患者往往會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥。針對(duì)獲得性耐藥情況的出現(xiàn),再次選擇合適的方案治療尤為重要。本文對(duì)EGFR抑制劑和ALK抑制劑獲得性耐藥產(chǎn)生的主要機(jī)制如靶點(diǎn)突變、靶外改變和組織學(xué)轉(zhuǎn)化等進(jìn)行簡(jiǎn)要概述,并綜述近幾年報(bào)道的治療策略新進(jìn)展。
【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌;靶向治療;獲得性耐藥;EGFR抑制劑;ALK抑制劑
【中圖分類號(hào)】R563 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? 【文章編號(hào)】2026-5328(2021)06-001-01
肺癌是目前發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一,其中有80%~85%為NSCLC。大部分患者在診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)展為Ⅲ期或Ⅳ期,部分患者的癌組織已侵犯其他組織器官,失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。如果不接受治療,患者的中位生存期(MST)僅有4-5個(gè)月,1年生存率不足10%。盡管在化療方面有巨大的進(jìn)步,但使用化療藥物破環(huán)腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也對(duì)人體正常細(xì)胞有不良的影響。即使用最有效的鉑類化療方案,患者的MST依舊不能超過10個(gè)月。而隨著分子靶向藥物進(jìn)入臨床,NSCLC患者的MST、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)都有顯著延長(zhǎng),明顯改善患者的預(yù)后。但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),患者往往會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥。本文結(jié)合最新的文獻(xiàn),對(duì)NSCLC靶向治療、耐藥機(jī)制和治療策略進(jìn)行綜述。
1 NSCLC靶向藥物
1.1EGFR酪氨酸激酶抑制劑
EGFR是能與受體酪氨酸激酶結(jié)合的細(xì)胞生長(zhǎng)因子,EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)是通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)于酪氨酸激酶區(qū)域的結(jié)合,從而阻斷EGFR信號(hào)通路,尤其是酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中具有體細(xì)胞突變的EGFR。在EGFR的突變中有大部分發(fā)生在18-21號(hào)外顯子。最常見的激活突變是19號(hào)外顯子的框內(nèi)缺失突變(delE746-A750)和21號(hào)外顯子858密碼子的一個(gè)錯(cuò)義突變(L858R)。在Mok TS的研究中顯示,吉非替尼能延長(zhǎng)EGFR基因突變的NSCLC患者的無進(jìn)展生存期和總生存期,且效果優(yōu)于鉑類藥物化療。同時(shí)選擇吉非替尼的患者的生活質(zhì)量有明顯的提高。在其他的研究中也可以發(fā)現(xiàn)使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療EGFR突變腫瘤都有較高的反應(yīng)率和較長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期。
目前臨床常見的抑制劑有第一代EGFR-TKIs、第二代EGFR-TKIs、第三代EGFR-TKIs、多靶點(diǎn)抑制劑以及Jia Y等, To C等發(fā)現(xiàn)的合金抑制劑及第四代EGFR-TKI見表1-1
1.2 ALK抑制劑
ALK基因重組占NSCLC的1%~7%,其中大部分出現(xiàn)于無吸煙史、年輕女性的腺癌患者。細(xì)胞內(nèi)的ALK基因常與棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4 EML4)倒位融合,通過一系列信號(hào)通路導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖分化和抑制凋亡。Rikova K等的有研究表明這種融合最終使ALK激酶活化。目前,已經(jīng)測(cè)得近20種EML4-ALK融合基因變異體。而ALK抑制劑可抑制對(duì)ALK融合基因檢測(cè)陽性的NSCLC患者的腫瘤細(xì)胞,改善患者的預(yù)后和避免化療帶來的不良反應(yīng)。
2 NSCLC靶向藥物耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略
2.1 EGFR-TKIs耐藥機(jī)制
EGFR-TKIs通過結(jié)合EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的ATP結(jié)合位點(diǎn),使酪氨酸激酶的活性得到抑制,從而抑制EGFR信號(hào)通路的激活。目前國(guó)內(nèi)已獲批三代EGFR-TKIs藥物,在一代或二代的EGFR-TKIs治療中有50%~60%的患者在10~14個(gè)月后會(huì)出現(xiàn)Thr790Met (T790M)突變。帶三代EGFR-TKIs可改善這類患者的生存,但在9~13個(gè)月后仍會(huì)發(fā)生獲得性耐藥。根據(jù)耐藥機(jī)制發(fā)生的位點(diǎn),將其分為靶點(diǎn)改變、靶外改變、組織學(xué)轉(zhuǎn)化和其他機(jī)制。
2.1.1靶點(diǎn)突變
在原發(fā)性耐藥的患者中,T790M突變患者約占0.5%。而對(duì)一、二代EGFR-TKIs耐藥的患者中有高于50%發(fā)生T790M突變。T790M突變?cè)頌椋?369位胞嘧啶突變?yōu)樾叵汆奏?,?dǎo)致第20外顯子790位蘇氨酸被甲硫氨酸替代。進(jìn)而使ATP結(jié)合區(qū)產(chǎn)生空間位阻,阻礙EGFR-TKIs與EGFR結(jié)合。也有人提出,耐藥原因?yàn)橥蛔兪笶GFR與ATP親和力增強(qiáng),與EGFR-TKIs結(jié)合能力減弱,持續(xù)激活EGFR下游信號(hào)通路。此外還有其他第二位點(diǎn)突變,如T854A突變、T747S突變、L792F/H突變等。
第三代EGFR-TKIs,例如Osimertinib、Rociletinib、Omutinib等在起始劑量下對(duì)T790M突變患者有很好的療效,但不可避免一些患者在用藥幾個(gè)月后又出現(xiàn)了疾病進(jìn)展,Ercan D等發(fā)現(xiàn)耐藥是因?yàn)榘l(fā)生了L718Q、L844V和C797S 3種突變。Thress KS等研究說明C797S突變是患者對(duì)第三代EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥的主要原因之一。
2.1.2靶外改變
因?yàn)槠渌野彼峒っ概cEGFR共享部分下游信號(hào)通路,所以激活其他酪氨酸激酶也可以發(fā)生對(duì)EGFR途徑激活,從而導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs耐藥。
人類表皮生長(zhǎng)因子受體2( HER2)和EGFR均為ErbB受體家族中的一種。HER2為原癌基因,研究表明HER2在腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs耐藥時(shí)起重要的調(diào)控作用。HER2擴(kuò)增因?yàn)榕cT790M突變互斥,故兩者一般不會(huì)同時(shí)出現(xiàn)。Planchard D等研究發(fā)現(xiàn)在使用Osimertinib治療時(shí),HER2擴(kuò)增為第三代EGFR-TKIs獲得性耐藥的一種機(jī)制。他們推測(cè)Osimertinib雖然能有效抑制T790M陽性細(xì)胞的生長(zhǎng),但T790M陰性細(xì)胞將通過激活HER2擴(kuò)增使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。所以使用Osimertinib發(fā)生耐藥時(shí),HER2擴(kuò)增可能為獲得性耐藥的主要原因之一。除了HER2擴(kuò)增,其他與EGFR-TKIs耐藥相關(guān)的旁路途徑還有IGF1R激活、FGFR1激活、EPHA1表達(dá)上調(diào)和FGF2表達(dá)上調(diào)等。
間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(MET)基因擴(kuò)增在對(duì)第三代靶向藥Osimertinib耐藥的患者中常常出現(xiàn)。在Shi P等的研究中,對(duì)43例NSCLC患者應(yīng)用Rociletinib治療,有11名(25.6%)患者存在MET擴(kuò)增。MET擴(kuò)增與HER2擴(kuò)增類似,均通過ERK和AKT向下游信號(hào)通路傳遞信號(hào)。但不同在于MET擴(kuò)增與EGFR突變不互斥,EGFR-TKIs耐藥可檢測(cè)到MET擴(kuò)增。
2.1.3組織學(xué)轉(zhuǎn)化
自2006年Zakowski MF等首次報(bào)道1例肺腺癌患者經(jīng)過Erlotinib治療后發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化,從NSCLC轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。越來越到組織學(xué)轉(zhuǎn)化引起的EGFR-TKIs耐藥被報(bào)道。在臨床上,SCLC的轉(zhuǎn)化并不常見。NSCLC發(fā)生EGFR-TKIs耐藥并轉(zhuǎn)化為SCLC的機(jī)制尚不明確。目前主要存在兩種假說,一種為同時(shí)性假說,另一種為異時(shí)性假說。同時(shí)性假說又稱為“腫瘤異質(zhì)性假說”為在EGFR-TKIs治療前,腫瘤組織中同時(shí)存在SCLC和NSCLC細(xì)胞,但僅在病理組織學(xué)檢查中找到NSCLC細(xì)胞,而EGFR-TKIs起到選擇作用,NSCLC細(xì)胞逐漸減少而SCLC細(xì)胞逐漸占主要成分,從而被檢測(cè)出來。異時(shí)性假說又稱為“NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC假說”為腫瘤干細(xì)胞在增殖分化時(shí)先定向分化為NSCLC,在外界的刺激下,如EGFR-TKIs,轉(zhuǎn)化為SCLC。
除了NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC外還可能發(fā)生上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)即上皮細(xì)胞失去了上皮特性并獲得間質(zhì)細(xì)胞表型的一種現(xiàn)象。EMT與腫瘤細(xì)胞原位侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和獲得性耐藥有密切的關(guān)系。
2.1.4其他機(jī)制
其他機(jī)制還有細(xì)胞生存與凋亡相關(guān)的BIM缺失多態(tài)樣、YAP表達(dá)升高、NF-κB激活,腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)分泌一系列細(xì)胞因子激活EGFR的下游和旁路通路,缺氧微環(huán)境通過NIF1α激活EGFR途徑,EGFR-TKIs用藥引起HDAC活性增高使表觀遺傳改變等。
2.1.5應(yīng)對(duì)策略
對(duì)于寡進(jìn)展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的病人,可以繼續(xù)使用EGFR-TKIs并結(jié)合局部治療一、二代EGFR-TKIs耐藥后,Osimertinib可作為T790M耐藥突變的不可逆抑制劑。當(dāng)使用Osimertinib時(shí)出現(xiàn)了C797S突變,一代EGFR-TKIs對(duì)dell9/L858R突變和具有C797S突變型激酶具有抑制力,可作為Osimertinib耐藥后的治療選擇。而Brigatinib可克服dell9/T790M/C797S三重激活突變介導(dǎo)的EGFR-TKIs耐藥。且Brigatinib與EGFR單抗聯(lián)用后可使EGFR表達(dá)減少,可克服三代EGFR-TKIs耐藥的候選藥物。單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用EGFR單克隆抗體,如帕尼單抗或西妥昔單抗也是克服EGFR C797S突變的潛在策略。對(duì)于靶外改變,根據(jù)病人的不同情況,使用HER2抑制劑、IGF1R抑制劑等可以改善耐藥。對(duì)于組織學(xué)轉(zhuǎn)化,使用鉑類雙聯(lián)化療可以克服使用Osimertinib后耐藥患者發(fā)生了SCLC轉(zhuǎn)化。
2.2 ALK抑制劑耐藥機(jī)制
ALK基因突變常見于1%~7%的NSCLC患者,其中最常見的為與EML4倒位融合。ALK抑制劑可與ALK在其活性構(gòu)象中的ATP結(jié)合位點(diǎn),阻斷酪氨酸激酶的激活?,F(xiàn)有的ALK抑制劑不僅有更強(qiáng)的抑制力,在Crizotinib耐藥時(shí)仍有抑制作用。并且有更強(qiáng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性。有30%左右的ALK陽性NSCLC患者出現(xiàn)Crizotinib繼發(fā)性耐藥,表現(xiàn)為看門點(diǎn)內(nèi)、外ALK二次突變。因?yàn)镃rizotinib的耐藥最為常見,僅在此描述Crizotinib耐藥機(jī)制。
2.2.1靶點(diǎn)突變
ALK陽性NSCLC患者在用Crizotinib治療后出現(xiàn)了多個(gè)看門突變(C1156Y, F1174L, G1202R, G1269Y, L1152R, L1196M, S1206Y, 1151Tins等)。另一種耐藥機(jī)制為體外ALK融合基因拷貝數(shù)增加和擴(kuò)增。Doebele RC等[27]對(duì)11名ALK基因重排Crizotinib耐藥的NSCLC患者的活檢樣本分析發(fā)現(xiàn),有36%的患者出現(xiàn)了ALK的二次突變。2名患者(18%)出現(xiàn)ALK融合基因拷貝數(shù)增加和擴(kuò)增,1名患者(9%)同時(shí)出現(xiàn)ALK二次突變(G1269A)和ALK融合基因拷貝數(shù)增加和擴(kuò)增。
2.2.2靶外改變
平行信號(hào)通路中,表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)通路異常激活是Crizotinib靶外耐藥最常見的旁路激活途徑,在Crizotinib獲得性耐藥的患者中約占30%,通過上調(diào)EGFR及其配體的表達(dá)實(shí)現(xiàn)。
除了EGFR通路外,還有KIT通路與Crizotinib耐藥有關(guān)。Katayama等發(fā)現(xiàn)編碼酪氨酸激酶的KIT基因在配體干細(xì)胞因子(SCF)存在下擴(kuò)增導(dǎo)致H3122細(xì)胞對(duì)Crizotinib產(chǎn)生耐藥。此外,胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGF-1R)通路及其配體IGF-1過表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致Crizotinib耐藥而下游信號(hào)通路如Akt、mTOR等信號(hào)通路等,當(dāng)某些成分突變時(shí)會(huì)導(dǎo)致信號(hào)通路功能的改變,這些信號(hào)通路的改變可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生存和增殖,并與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移及耐藥有明顯關(guān)系。激活狀態(tài)的AKT(p-AKT)表達(dá)升高存在于43%~90%的NSCLC患者中,且p-AKT表達(dá)于早期的原發(fā)性腫瘤中的患者往往預(yù)后差。選擇合適的抑制劑可以克服耐藥的情況。
2.2.3組織學(xué)轉(zhuǎn)化
NSCLC向肉瘤樣瘤轉(zhuǎn)化和肺腺癌向SCLC轉(zhuǎn)化似乎與Crizotinib耐藥有關(guān)。缺氧腫瘤微環(huán)境可促進(jìn)EMT的發(fā)生導(dǎo)致Crizotinib耐藥。
2.2.4其他機(jī)制
促凋亡蛋白BIM的缺失多態(tài)性在Crizotinib耐藥患者中被檢出,在臨床前模型中加入BH3擬似物能克服此種藥物,表明凋亡相關(guān)通路也參與Crizotinib耐藥發(fā)生。EML4-ALK融合陽性的肺癌細(xì)胞中內(nèi)皮細(xì)胞分泌EGF、TNF-α、HbEGF和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌的HGF均可導(dǎo)致Crizotinib耐藥
2.2.5應(yīng)對(duì)策略
對(duì)于一代的Crizotinib耐藥后,二代ALK抑制劑Alectinib, Ceritinib, Brigatinib對(duì)40%~50%的Crizotinib耐藥患者有明顯效果,平均PFS為7~12個(gè)月。當(dāng)二代ALK抑制劑耐藥后,第三代ALK抑制劑Lorlatinib可以克服ALK G1202R耐藥突變。且早期ALK耐藥可因Lorlatinib的耐藥而改善,shaw等報(bào)道的病例展示,ALK C1156Y突變的Crizotinib耐藥患者在使用Lorlatinib耐藥后,出現(xiàn)了L1198F突變并恢復(fù)了對(duì)Crizotinib的敏感性。對(duì)于靶外改變,使用靶向抑制劑KIT、IGF-1R和MET等信號(hào)通路可以克服耐藥。此外全身化療、聯(lián)合抗血管靶向治療、局部治療可作為ALK抑制劑耐藥后的后續(xù)治療。
川北醫(yī)學(xué)院 ?四川南充 ?637000