吳佩鳳，黃秋玲，黃素芳，甘惠貞

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九一〇醫(yī)院藥劑科，福建 泉州 362000)

碳青霉烯類抗菌藥物是一類具有非典型β-內酰胺結構的抗菌藥物，具有抗菌譜極廣、抗菌活性極強和毒性低的特點，在嚴重細菌感染的治療中具有重要地位[1-4]。同其他類型的廣譜抗菌藥物一樣，長時間應用碳青霉烯類抗菌藥物將會導致二重感染的不良反應。二重感染是指由于長時間應用廣譜抗菌藥物，導致體內的敏感菌群被大量抑制，非敏感菌群乘機大量繁殖，而出現的新的感染[5-9]。使用碳青霉烯類抗菌藥物治療嚴重感染時，二重感染的出現將使感染情況更加復雜，輕者影響治療進程，重者威脅患者生命。因此，對碳青霉烯類抗菌藥物致二重感染的風險進行評估具有重要臨床意義，但國內尚無相關研究。本研究對碳青霉烯類抗菌藥物致二重感染的風險進行系統(tǒng)評價，為臨床上應用該類藥物時防治二重感染提供相關依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：(1)研究設計為臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；(2)干預措施為碳青霉烯類抗菌藥物對比非碳青霉烯類抗菌藥物；(3)有清晰的二重感染不良反應報告。排除標準：(1)非英文或中文文獻；(2)采用其他干預措施的研究；(3)未報告二重感染不良反應的研究。

1.2 文獻檢索策略

在PubMed、Embase、the Cochrane Library和中國知網(CNKI)等數據庫中檢索碳青霉烯類抗菌藥物對比非碳青霉烯類抗菌藥物治療感染的臨床RCT研究，檢索時間為建庫至2020年10月。中文檢索關鍵詞為“美羅培南”“亞胺培南西司他丁鈉”“碳青霉烯”和“二重感染”等；英文檢索關鍵詞為“carbapenem”“meropenem”“imipenem-cilastatin sodium”“superinfection”和“randomized controlled trials”。

1.3 文獻篩選、數據提取與偏倚風險評價

由2名研究者獨立執(zhí)行文獻檢索、提取數據，分歧處通過協(xié)商解決差異。提取的數據有第一作者、研究年份、患者數、干預措施、療程、中位年齡及發(fā)生二重感染的患者數。由2名研究者采用Cochrane手冊(5.1.0)中的偏倚風險評價方法獨立執(zhí)行偏倚風險評價。

1.4 統(tǒng)計學方法

選用RevMan 5.3軟件進行薈萃分析(Meta分析)，結局指標選用風險比(RR)表示各研究結果。各研究間的異質性通過Q統(tǒng)計量和I2進行評估，根據結果選用相應的效應模型：一般而言，P>0.10且I2<50%選用固定效應模型；否則，選用隨機效應模型，并謹慎解釋結果。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入文獻的特征

經過文獻檢索、篩選，共納入9篇文獻[10-18]，合計886例患者。其中1篇研究以中文發(fā)表，8篇研究以英文發(fā)表；6篇為亞胺培南西司他丁鈉對比非碳青霉烯抗菌藥物的研究，3篇為美羅培南對比非碳青霉烯抗菌藥物的研究。文獻篩選流程與結果見圖1；納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程與結果Fig 1 Literature screening process and results

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.2 納入研究的偏倚風險評價

納入的研究中，英文研究質量總體較高，設計良好，但中文研究表現出較大偏倚，見圖2—3。

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果(1)Fig 2 Results of bias risk assessment of included literature(1)

圖3 納入研究的偏倚風險評價結果(2)Fig 3 Results of bias risk assessment of included literature(2)

2.3 Meta分析結果

Meta分析結果顯示，碳青霉烯類抗菌藥物致二重感染的風險明顯高于非碳青霉烯類抗菌藥物，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.52，95%CI=1.14～2.04，P=0.005)；其中，亞胺培南西司他丁鈉致二重感染的風險明顯高于非碳青霉烯類抗菌藥物，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.73，95%CI=1.26～2.37，P=0.000 7)；美羅培南與非碳青霉烯類抗菌藥物致二重感染的風險比較，差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.70，95%CI=0.31～1.61，P=0.41)，見圖4。

圖4 碳青霉烯類抗菌藥物與非碳青霉烯類抗菌藥物致二重感染風險比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of risk of superinfection induced by carbapenems and non-carbapenems

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物在嚴重細菌感染的治療中具有重要地位，在臨床上得到了廣泛使用[19]。該類廣譜抗菌藥物的應用容易導致二重感染，二重感染的出現給感染的治療造成了新的困難，嚴重的真菌二重感染甚至可以危及患者生命[20-21]。目前尚不清楚的是更高管理等級的廣譜抗菌藥物如碳青霉烯類抗菌藥物是否會帶來更多的二重感染不良反應，本研究就上述問題對臨床上常用的2種碳青霉烯類抗菌藥物(亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南)致二重感染的風險進行了系統(tǒng)評價。通過Meta分析發(fā)現，碳青霉烯類抗菌藥物較非碳青霉烯類抗菌藥物有更高的導致二重感染不良反應的風險，提示臨床上使用碳青霉烯類抗菌藥物時應注意二重感染的防治。在亞組分析中，對比非碳青霉烯類抗菌藥物，亞胺培南西司他丁鈉表現出了更高的二重感染風險，但是美羅培南沒有表現出更高的二重感染風險。在亞胺培南西司他丁鈉的亞組分析中，納入的研究設計總體較好，產生的結果相對可信，亞胺培南西司他丁鈉較非碳青霉烯類抗菌藥物有更高的導致二重感染風險的結果相對穩(wěn)健。但是美羅培南的亞組分析中納入了3篇文獻，其中2篇為設計良好的以英文發(fā)表的臨床研究，1篇為以中文發(fā)表的臨床隨機對照研究，異質性來源于上述中文文獻，該研究缺乏良好的研究設計，并且在偏倚風險評價中發(fā)現選擇性報告偏倚風險，因此，與非碳青霉烯類抗菌藥物比較，美羅培南是否不存在更高的二重感染風險，還有待進一步研究。

盡管本次系統(tǒng)評價納入的研究大多設計良好，結果可信，但本研究仍存在諸多不足。首先，僅納入了886例患者，碳青霉烯類抗菌藥物組、非碳青霉烯類抗菌藥物組發(fā)生二重感染的患者數分別為97、65例，對于二重感染這種發(fā)生率并不高的不良反應而言，樣本量過小，統(tǒng)計學效力稍顯不足。其次，納入的部分研究發(fā)表于2000年以前，可能存在諸多不可預料的未知偏倚，如二重感染發(fā)生卻沒有得到正確的診斷等。最后，Meta分析這一將所有研究指標集合起來分析的方法具有其先天的不足，未預料的偏倚可能發(fā)生于Meta分析中的任何一個環(huán)節(jié)。

綜上所述，運用Meta分析的方法，本研究對碳青霉烯類抗菌藥物發(fā)生二重感染不良反應的風險進行了系統(tǒng)評價，得出了碳青霉烯類抗菌藥物致二重感染的風險高于非碳青霉烯類抗菌藥物的結論，提示臨床應用這類高級廣譜抗菌藥物時應更加謹慎，并注意二重感染的防治。