王曉靜 陳晨 曹珊珊 張駿 魏強(qiáng) 吳興啟 閆逸冰 汪凱

腦小血管病 （small cerebral vascular disease,CSVD）是癡呆癥最重要的血管促成因素。除認(rèn)知障礙外，CSVD患者還表現(xiàn)出一定的神經(jīng)精神癥狀，淡漠是其常見的情感特征[1]。淡漠是一種動機(jī)缺失綜合征，表現(xiàn)為目標(biāo)導(dǎo)向行為減少（缺乏努力）、認(rèn)知活動減少（對學(xué)習(xí)/尋求新體驗(yàn)缺乏興趣）和情感表達(dá)減少（正向或負(fù)向情感反應(yīng)減少）。既往研究發(fā)現(xiàn)CSVD患者的淡漠發(fā)生與結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)受損有關(guān)[2]，然而尚少研究證明淡漠與功能腦網(wǎng)絡(luò)及認(rèn)知功能的關(guān)系。因此，本研究旨在探討CSVD患者與健康老年人的淡漠發(fā)生率是否具有差異，并進(jìn)一步探討CSVD患者的淡漠與功能腦網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知功能之間的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象2017年3月至2020年9月，從安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院部連續(xù)招募CSVD患者。對照組是來自同一時期患者配偶或者當(dāng)?shù)厣鐣恼心既藛T。對照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～80歲；②MRI檢查無腔隙性梗死腦白質(zhì)病變、微出血和擴(kuò)大的血管周圍間隙等CSVD常見病灶；③既往沒有神經(jīng)或精神疾病史。

CSVD患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～80歲；②磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示存在腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）和腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）；③針對合并存在急性癥狀（包括TIA、腔隙綜合征等）患者，在MRI的彌散圖像上要求責(zé)任病灶直徑＜20 mm（軸位），且淡漠、抑郁和認(rèn)知功能評估在發(fā)病3個月后完成。

CSVD組排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)/顱外動脈狹窄＞50%；②皮質(zhì)下梗死直徑＞1.5 cm；③TOAST（Trial of Org 10172 in acute stroke treatment）分型提示心源性卒中；④顱內(nèi)或顱外出血；⑤帕金森病、多發(fā)性硬化等神經(jīng)系統(tǒng)疾??；⑥合并其他重大疾病，如腫瘤、肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病等；⑦嚴(yán)重的失語等不能配合檢查者；⑧存在MRI禁忌證。

本研究得到安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究倫理委員會批準(zhǔn)。受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 神經(jīng)心理學(xué)評估 針對研究對象在過去4周內(nèi)的興趣、活動和日常生活表現(xiàn)，采用淡漠評定量表臨床版（apathy evaluation scale-clinical，AES-C）評估。作為評估行為、認(rèn)知和情感領(lǐng)域的淡漠程度的量表，AES-C分18個項(xiàng)目，每個項(xiàng)目1（無）～4（許多）級評分，第 6、10、11 是反向記分，總分在18～72之間，得分越高提示淡漠程度越重?？偡帧?0.5分為淡漠，＜40.5分則為正常。

采用漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版本（Hamilton depression scale，HAMD）評估抑郁癥狀；蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）評估總體認(rèn)知功能；聽覺詞語學(xué)習(xí)測試（auditory verbal learning test,AVLT）評估記憶功能；Stroop色詞測試（Stroop’s color word test,SCWT）和彩色數(shù)字連線測試（color trail test,CTT)評估信息處理速度和執(zhí)行功能；言語流暢性（verbal fluency test,VFT）評估被試的語言功能；數(shù)字廣度（digital span,DS）評估被試的注意功能。

1.2.2 磁共振掃描 MRI使用中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的3.0T掃描儀（Discovery MR750;GE Healthcare,Milwaukee,WI,United States）。本研究所應(yīng)用的頭顱MRI序列包括軸位 T1加權(quán)成像（T1weighted imaging，T1WI）、軸位 T2WI快速自旋回波序列（fast spin echo，F(xiàn)SE）、T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、和靜息態(tài)功能磁共振成像序列（rs-fMRI）。具體參數(shù)如下：T1WI序列層數(shù) 20，層厚5 mm，層間隔1 mm；T2WI序列層數(shù) 20，層厚 5 mm，層間隔 1 mm；FLAIR序列層數(shù) 20，層厚5 mm，層間隔1 mm。rs-fMRI序列TR 2400 ms，TE 30 ms，偏轉(zhuǎn)角（flip angle，F(xiàn)A） 90°，F(xiàn)OV 為 192 mm×192 mm，矩陣 64×64，層數(shù) 46，層厚3 mm，無層間隔，體素大小3 mm×3 mm×3 mm。

1.2.3 常規(guī)磁共振特征評估 LI在T2WI或Flair序列上提示非急性期，直徑為3～15 mm的圓形或卵圓形病灶；WML多分布于腦室旁或腦深部白質(zhì)，在 T2WI和Flair像上呈高信號，在T1WI上呈低信號。根據(jù)Flair圖像使用 Fazekas評定量表對腦室旁和皮層下深部白質(zhì)病變進(jìn)行評分，每個部位評分范圍為 0～3分，兩部位的分?jǐn)?shù)相加計(jì)算總分（0～6 分）。

1.2.4 功能磁共振成像數(shù)據(jù)預(yù)處理 基于MatlabR2013b（MathWorks，Natick，MA）軟件平臺，采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)映射軟件（statistical parametric mapping software，SPM8）工具包對 rs-fMRI圖像進(jìn)行批量預(yù)處理：①去除前10個時間點(diǎn)圖像，以使信號達(dá)到穩(wěn)定和使被試適應(yīng)嘈雜的掃描噪聲；②對剩余時間點(diǎn)的圖像進(jìn)行時間層校正和頭動校正，15例CSVD患者由于頭部過度運(yùn)動被排除在進(jìn)一步分析之外（>3 mm和3°）；③將校正后的圖像配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所（Montreal neurologic institute，MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間的 EPI模板，并重采樣為3 mm×3 mm×3 mm ；④最后，回歸協(xié)變量（線性漂移，基于Friston-24模型估算的運(yùn)動參數(shù)，白質(zhì)信號和腦脊液信號）和使用0.01～0.08 Hz的頻率范圍對數(shù)據(jù)進(jìn)行帶通濾波。

1.2.5 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 節(jié)點(diǎn)和邊緣是大腦網(wǎng)絡(luò)的兩個基本元素。本研究使用自動解剖標(biāo)記（automated anatomical labeling，AAL）模板，將大腦分成 90 個（每個半球45個）皮層和皮層下感興趣區(qū)域定義為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，將90個節(jié)點(diǎn)的任意兩個區(qū)域之間的皮爾森相關(guān)系數(shù)定義為網(wǎng)絡(luò)邊緣。然后，構(gòu)建二進(jìn)制90×90功能連接矩陣，根據(jù)既往研究設(shè)置一系列稀疏度閾值并應(yīng)用于所有相關(guān)矩陣，稀疏閾值范圍為0.05至0.4，間隔為0.01。該稀疏性閾值定義為現(xiàn)有邊緣數(shù)除以網(wǎng)絡(luò)中最大可能邊緣數(shù)的比，具有稀疏的屬性，且盡可能地消除了虛假邊緣。

1.2.6 圖論分析 使用圖論網(wǎng)絡(luò)分析工具包（graph theoretical network analysis，GRETNA）進(jìn)行圖論分析，量化功能腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩?。本研究分析的拓?fù)鋵傩詤?shù)包括：全局效率，局部效率，聚類系數(shù)，最短路徑長度和小世界屬性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。分類資料用例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，組間比較采用檢驗(yàn)。Pearson相關(guān)性分析檢驗(yàn)變量之間的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料本研究共納入83例CSVD患者和31名對照，CSVD組患高血壓（67.47% vs.29.03%）的比例顯著高于對照組(P＜0.001)。兩組被試在年齡、受教育年限、性別、吸煙、飲酒、高血脂和糖尿病患病率等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 CSVD組和對照組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

2.2 神經(jīng)心理學(xué)評估比較總體認(rèn)知方面，與對照組比較，CSVD組的MoCA得分顯著降低（P<0.001）；單項(xiàng)認(rèn)知方面，兩組在記憶功能、注意功能、額葉功能、信息處理速度和執(zhí)行功能這五個認(rèn)知域均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。其中，在記憶功能、注意功能和信息處理速度/執(zhí)行功能維度，CSVD患者在AVLT-即刻、AVLT-延遲、DS-倒背和SCWT-字的表現(xiàn)均差于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在AVLT-再認(rèn)、DS-順背和SCWT-色字上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。見表2。

2.3 淡漠和抑郁的發(fā)生情況CSVD患者AES-C和HAMD得分均高于對照組（表2）,CSVD患者淡漠（CSVD 組 32.53% vs.對照組 9.68%，P=0.014）和抑郁 （CSVD組 46.99% vs.對照組 19.35%，P=0.007）較對照組更常見。淡漠和抑郁之間存在分離，CSVD患者中有16例（19.28%）同時符合淡漠和抑郁標(biāo)準(zhǔn)，有34例（40.96%）僅符合淡漠或抑郁標(biāo)準(zhǔn)。

表2 CSVD組和對照組的神經(jīng)心理評估結(jié)果

2.4 CSVD患者淡漠與Fazekas評分和功能腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘南嚓P(guān)性分析相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，CSVD患者的 AES-C評分與 Fazekas評分 （r=0.235，P=0.033）和全局效率（r=0.595，P=0.012）之間正相關(guān)，而與最短路徑長度（r=-0.530，P=0.029）之間呈負(fù)相關(guān)。但是，CSVD患者的AES-C評分與局部效率、聚類系數(shù)和小世界屬性之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。見表 3。

表3 CSVD組淡漠與Fazekas評分和功能腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘南嚓P(guān)性

2.5 CSVD患者淡漠與其他神經(jīng)心理學(xué)測試相關(guān)性分析相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，CSVD患者的AES-C評分與 HAMD（r=0.430，P<0.001）、SCWT-字（r=0.244，P=0.032）、CTTA （r=0.323，P=0.003）和 CTTB （r=0.414，P<0.001）呈正相關(guān)，而與 MoCA（r=-0.430，P<0.001）、AVLT-即刻（r=-0.376，P<0.001)、AVLT-延遲（r=-0.318，P=0.003）和 VFT-動物（r=-0.382，P<0.001)呈負(fù)相關(guān)。但是，CSVD患者的AES-C評分與AVLT-再認(rèn)、DS-順背、DS-倒背和SCWT-色字之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05。見表4。

表4 CSVD組淡漠與其他神經(jīng)心理學(xué)評估相關(guān)性

3 討論

既往使用各種神經(jīng)影像學(xué)方法來研究與淡漠相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)和功能變化。分析阿爾茨海默病患者淡漠和灰質(zhì)改變的研究發(fā)現(xiàn)前扣帶回皮質(zhì)（anterior cingulate cortex，ACC）、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、殼核和尾狀核萎縮與淡漠相關(guān)[3-4]。FDG-PET研究表明，阿爾茨海默病患者的冷漠與眶額葉皮質(zhì)、ACC、腹側(cè)紋狀體、內(nèi)側(cè)丘腦和某些顳區(qū)的新陳代謝減少有關(guān)[5-6]。由此可見，淡漠主要與額葉-紋狀體回路密切相關(guān)[7]。額葉-紋狀體回路是一種前額葉－皮質(zhì)下回路，它們具有一些共同的特征，所有回路的主要解剖結(jié)構(gòu)相同，包括前額葉皮質(zhì)、紋狀體（尾狀核，殼狀核，腹側(cè)紋狀體）、蒼白球、丘腦和連接這些區(qū)域的白質(zhì)束[8]，這些組成部分的連接中斷與跨神經(jīng)系統(tǒng)疾病的淡漠密切相關(guān)。

CSVD是異質(zhì)性疾病，由于本研究樣本量的較小，所以主要研究CSVD中的LI和WML兩種最常見類型。本研究發(fā)現(xiàn)，CSVD患者的淡漠發(fā)生率顯著高于對照組，并且淡漠與白質(zhì)病變（Fazekas評分）顯著相關(guān)，這與很多國內(nèi)外的報道相似。HOLLOCKS等[9]研究表明淡漠是CSVD患者重要癥狀，與特定區(qū)域的白質(zhì)完整性降低有關(guān) （包括ACC、穹窿和束狀筋膜等區(qū)域）；基于網(wǎng)絡(luò)的研究發(fā)現(xiàn)，淡漠與CSVD中大規(guī)模白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)破壞有關(guān)[2]。我們由此推測，CSVD患者更容易淡漠可能是由于連接動機(jī)區(qū)域的白質(zhì)束斷開，進(jìn)而導(dǎo)致與淡漠相關(guān)的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化，引發(fā)額葉-紋狀體回路破壞所致。腦網(wǎng)絡(luò)的完整性也可以使用功能連接性進(jìn)行評估，功能網(wǎng)絡(luò)分析基于靜息狀態(tài)血氧水平的MRI，可以評估不同皮層區(qū)域中信號波動的時間相關(guān)性，并評估這些區(qū)域的大腦連通性。已有研究報告了CSVD患者的功能連接異常[10]。在這項(xiàng)研究中，我們使用基于圖論的方法構(gòu)建CSVD患者的功能腦網(wǎng)絡(luò)，量化功能腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩?，探討CSVD患者淡漠與功能腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘年P(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CSVD患者的淡漠與全局效率呈正相關(guān)，而與最短路徑長度呈負(fù)相關(guān)。全局效率表示網(wǎng)絡(luò)的全局信息處理能力和信息傳輸能力，以及網(wǎng)絡(luò)的集成度；最短路徑長度反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中信息傳輸?shù)哪芎?，是反映腦網(wǎng)絡(luò)整體信息處理能力的另一個重要參數(shù)。因此，CSVD患者的淡漠得分越高，其功能腦網(wǎng)絡(luò)的信息傳輸能力越差，這可能是淡漠發(fā)生的機(jī)制中也包含了功能腦網(wǎng)絡(luò)受損。

近年來，淡漠和認(rèn)知功能已作為熱點(diǎn)話題在其他疾病中廣泛研究，但關(guān)于CSVD患者淡漠與認(rèn)知功能關(guān)系的研究尚不充分[11]，因此本研究使用成套神經(jīng)心理學(xué)量表，不僅可以評估總體認(rèn)知功能，也可以評估一系列單個認(rèn)知領(lǐng)域，進(jìn)一步探究CSVD患者淡漠與認(rèn)知功能的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CSVD患者的認(rèn)知功能有所下降，尤其是記憶功能、執(zhí)行功能、信息處理加工速度、注意功能和語言功能。這與既往文獻(xiàn)報告一致，CSVD是導(dǎo)致老年人認(rèn)知障礙和癡呆癥的重要原因[0]。進(jìn)一步分析CSVD患者淡漠與認(rèn)知功能的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，AES-C評分與SCWT-字、CTTA和CTTB呈顯著正相關(guān)，而與 MoCA、AVLT-即刻、AVLT-延遲、VFT-動物結(jié)果呈顯著負(fù)相關(guān)。說明淡漠與認(rèn)知功能，特別是總體認(rèn)知功能、記憶功能、執(zhí)行功能、信息處理速度和語言功能的受損有關(guān)，患者的認(rèn)知功能越差，其淡漠程度越重。

執(zhí)行功能是包括任務(wù)切換、工作記憶、抑制和流利度的“高階”認(rèn)知功能[12]，外側(cè)前額葉是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中影響執(zhí)行功能的重要節(jié)點(diǎn)，參與執(zhí)行功能的外側(cè)前額葉回路受損，可能導(dǎo)致目標(biāo)導(dǎo)向行為的減少而繼發(fā)淡漠[8]。此外，從神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)解剖學(xué)的角度來看，語言功能和記憶功能是與執(zhí)行功能高度相關(guān)的兩個認(rèn)知功能[13]，盡管內(nèi)側(cè)顳葉（如海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)和外嗅皮質(zhì)）參與記憶的形成過程，但前額葉皮質(zhì)是記憶編碼和提取的基礎(chǔ)[14]。已有研究證明背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)是影響記憶功能的重要腦區(qū)，并且這些腦區(qū)對于額葉-皮質(zhì)下回路是必不可少的[15]。就信息處理速度而言，越來越多的證據(jù)表明額葉皮質(zhì)下回路在CSVD相關(guān)的信息處理速度減慢中起著至關(guān)重要的作用[16]，與淡漠相關(guān)的區(qū)域和與信息處理速度相關(guān)的區(qū)域存在重疊[17]。

淡漠常與抑郁并發(fā)，但也可獨(dú)立于抑郁發(fā)生。在本研究中，CSVD患者中有16例（19.28%）同時符合淡漠和抑郁標(biāo)準(zhǔn)，但有34例（40.96%）僅符合淡漠或抑郁標(biāo)準(zhǔn)，這說明CSVD患者淡漠與抑郁既有相關(guān)，又有分離?！把芤钟舭Y假說”認(rèn)為，CSVD中冷漠和抑郁的發(fā)生率增加可能是由于由腦血管疾病引起的腦白質(zhì)病變對連接大腦區(qū)域的皮質(zhì)下通路的破壞所致，即前額葉－皮質(zhì)下回路[18]。同時，抑郁患者可能由于情緒和情感處理方式的改變而導(dǎo)致淡漠。但淡漠和抑郁涉及不同的子回路[19]，在CSVD的研究中發(fā)現(xiàn)與淡漠有關(guān)的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化與抑郁無直接關(guān)系[9]。因此，需要進(jìn)一步研究區(qū)分CSVD患者淡漠和抑郁癥狀。

本研究存在一些不足之處：①研究的樣本量相對較少；②淡漠分為認(rèn)知、行為、情緒三個維度[20]，本研究僅采用AES-C量表來評估被試的總體淡漠程度；③CSVD的影像學(xué)特征包括LI、WML、腦微出血和血管周圍間隙增大，而本研究納入研究的CSVD主要是WML和LI，無法詳細(xì)研究淡漠與CSVD總評分之間的關(guān)系。盡管如此，本研究證實(shí)了淡漠是CSVD患者的一個常見癥狀，并與功能腦網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知功能顯著相關(guān)。未來的研究亟待擴(kuò)大樣本量，并通過使用實(shí)驗(yàn)范式評估淡漠各維度的表現(xiàn)，進(jìn)一步探究CSVD患者淡漠各維度的神經(jīng)機(jī)制以及與認(rèn)知功能關(guān)系。