劉秀蘭，劉異，裘琳

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

我國惡性腫瘤發(fā)病率逐年來不斷上升，抗腫瘤藥物使用率也隨之增加，而傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物安全范圍窄，作用機(jī)制及藥動學(xué)相對復(fù)雜，臨床上根據(jù)不同化學(xué)治療(化療)方案，多采用聯(lián)合用藥的方式，在治療腫瘤的同時，嚴(yán)重不良反應(yīng)非常多。盡管近年來，醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，很多分子靶向藥物誕生，為臨床抗腫瘤藥物治療提供新的選擇，但其不良反應(yīng)仍然不能忽視[1]。同時，因化療藥的不合理應(yīng)用導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)增多或加重的事件也一直存在。我院靜脈藥物集中調(diào)配中心(pharmacy intravenous admixture services，PIVAS)覆蓋全院所有時段化療醫(yī)囑的審核和配置。藥師通過對PIVAS醫(yī)囑審核平臺，對抗腫瘤藥物使用集中管理、審核、配置抗腫瘤藥物醫(yī)囑可有效干預(yù)臨床上抗腫瘤藥物的不合理使用、保障臨床安全、有效、合理用藥。報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 統(tǒng)計(jì)2018年P(guān)IVAS抗腫瘤藥物醫(yī)囑，對不合理醫(yī)囑進(jìn)行總結(jié)分析。

1.2方法 通過PIVAS審方系統(tǒng)，根據(jù)藥品說明書、工具書、參考文獻(xiàn)及權(quán)威指南等資料，將2018年1—12月抗腫瘤藥物醫(yī)囑進(jìn)行審核，內(nèi)容主要包括溶媒種類、溶媒量、給藥劑量、給藥順序、給藥時間、給藥途徑、配伍禁忌等，對不合理化療醫(yī)囑總結(jié)分析，不斷改良審方工作，并對改良后效果進(jìn)行比較分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)數(shù)量以占比率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12018年不合理醫(yī)囑分類統(tǒng)計(jì)情況 2018年1—12月，PIVAS共審核醫(yī)囑42 838份，不合理醫(yī)囑269份。見表1。

表1 2018年不合理醫(yī)囑分類統(tǒng)計(jì)

2.22018年排名前四的不合理醫(yī)囑干預(yù)前后的效果分析 2018年1—6月(干預(yù)前)不合理醫(yī)囑185份，占比約0.92%，2018年7—12月(干預(yù)后)不合理醫(yī)囑84份，占比約0.37%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。2018年不合理醫(yī)囑排名前四分別為溶媒種類、溶媒量、給藥劑量、給藥順序的不適宜。干預(yù)前后溶媒種類、溶媒量、給藥順序的不適宜顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，干預(yù)前后給藥劑量不適宜也顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2018年排名前4不合理醫(yī)囑干預(yù)前后的效果分析

2.32018年排名前四的不合理醫(yī)囑列表分析 本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)溶媒選擇、溶媒用量在不合理醫(yī)囑中占比最大，其次是給藥劑量偏大或未達(dá)到有效給藥濃度，這些因素一定程度上會影響藥物療效，增加毒副作用?？鼓[瘤藥物的治療常采用聯(lián)合用藥，而藥物使用順序也存在許多問題，根據(jù)不同的腫瘤化療方案，通過對序貫給藥和時辰用藥等方法，針對性選擇合理的給藥順序，可一定程度上提高聯(lián)合用藥的療效及顯著降低毒副作用。見表3。

表3 2018年排名前4的不合理醫(yī)囑列表分析

2.4藥師干預(yù)不合理醫(yī)囑后臨床醫(yī)師的接受度調(diào)查研究 與干預(yù)前比較，2018年7—12月實(shí)施PIVAS醫(yī)囑審方干預(yù)后，不合理醫(yī)囑為84份，占比約0.37%，不合理醫(yī)囑顯著降低。且通過每月調(diào)研臨床醫(yī)生對不合理醫(yī)囑干預(yù)接受度問卷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：臨床醫(yī)生接受度為100%。

3 討論

我院PIVAS為藥師審核不合理的醫(yī)囑并及時反饋給臨床醫(yī)生修改提供了及時、便捷的溝通平臺。日常工作中發(fā)現(xiàn)臨床醫(yī)生更注重治療藥物選擇，而忽視對溶媒種類、溶媒量、給藥劑量、給藥順序、給藥時間、給藥途徑的不適宜等問題，臨床醫(yī)生會接受審方藥師建議并及時修改醫(yī)囑，現(xiàn)對常出現(xiàn)的不合理醫(yī)囑的干預(yù)進(jìn)行總結(jié)分析。

3.1溶媒種類及用量不適宜 本次溶媒選擇不合理醫(yī)囑中出現(xiàn)頻率較高為依托泊苷、吡柔比星、洛鉑及紫杉醇脂質(zhì)體等。如洛鉑用0.9%氯化鈉注射液(NS)溶解，會與氯離子形成螯合物，增加其降解，推薦先用滅菌注射用水10 mL初溶，再用5%葡萄糖注射液(GS)稀釋，增加藥物溶解度，針對無法使用GS情況，如糖尿病的腫瘤患者、惡性胸腔積液灌注化療等，有文獻(xiàn)報道其在NS中溶解后的4 h內(nèi)穩(wěn)定[2]；同時藥物根據(jù)不同劑型，溶媒也有差異，如紫杉醇可選用NS、GS等溶媒溶解，而紫杉醇脂質(zhì)體只能選用GS，因NS或其他電解質(zhì)溶媒會引起脂質(zhì)體聚集，引起脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)破壞；而白蛋白結(jié)合紫杉醇只能選用NS，因酸性或堿性溶液會引起蛋白質(zhì)凝固變性而失效[3]。抗腫瘤藥物的有效血藥濃度與腫瘤細(xì)胞接觸時間是影響化療效果的重要因素[4]。故溶媒量過小，藥物不能充分溶解，可能產(chǎn)生不溶性微粒、藥液渾濁，甚至析出結(jié)晶；而溶媒量過大會導(dǎo)致一些不穩(wěn)定藥物分解，藥物療效降低，如需要在10～30 min內(nèi)輸注完成的藥物，建議溶媒量不超過100 mL[5]。

3.2藥物劑量不適宜 臨床上抗腫瘤藥物劑量選擇多數(shù)是根據(jù)患者體表面積，參照藥品說明書或指南對疾病的推薦劑量范圍來選擇抗腫瘤藥物劑量，對于特殊藥物，如甲氨蝶呤，需要根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，調(diào)整給藥劑量，這樣才能達(dá)到預(yù)期的化療效果，且不增加不良反應(yīng)。劑量過小未能達(dá)到所需血藥濃度，不能有效殺滅腫瘤細(xì)胞，甚至可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，劑量過大則會加重毒副作用[6]，如雷替曲塞，推薦3 mg·(m2)-1，劑量偏大，毒副作用加大。其次，某些藥物，如多西他賽、紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體、貝伐珠單抗、利妥昔單抗可能引起變態(tài)反應(yīng)，建議先給予小劑量進(jìn)行過敏試驗(yàn)，若無變態(tài)反應(yīng)，再將大劑量(剩余藥物)溶于合適的溶媒中給藥，以免因不良反應(yīng)中斷輸液而造成藥物浪費(fèi)。最后，根據(jù)不同腫瘤類型選擇不同給藥劑量，常見的如甲氨蝶呤、阿糖胞苷，針對難治性或復(fù)雜性急性白血病使用中或大劑量方案；原始細(xì)胞增多或轉(zhuǎn)化型原始細(xì)胞增多的骨髓增生異常綜合征使用小劑量，建議根據(jù)患者病癥合理選用藥物劑量[7]。

3.3給藥順序不適宜 臨床上常采用多種藥物聯(lián)合的化療方案治療腫瘤疾病，合理選擇給藥順序可促進(jìn)藥物協(xié)同增效，減少毒副作用，降低或延遲耐藥性。首先，抗腫瘤藥物之間發(fā)生相互作用，包括藥動學(xué)(藥物的代謝和排泄)和藥效學(xué)(藥物療效協(xié)同或增敏作用等方面)。如多柔比星與紫杉醇聯(lián)合使用時[8]，紫杉醇與多柔比星通過共同途徑代謝，相互競爭代謝途徑。紫杉醇滴注后用多柔比星會提高多柔比星的血藥濃度，而先輸注紫杉醇再輸注多柔比星，發(fā)生中性粒細(xì)胞減少和加重口腔炎。其次，根據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)原理，生長快的腫瘤細(xì)胞應(yīng)先用周期特異性藥物大量殺滅增殖期細(xì)胞，然后用非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞。但針對生長慢的腫瘤細(xì)胞，應(yīng)先用周期非特異性藥物殺滅部分，使其進(jìn)入增殖期后再用周期特異性藥物殺滅腫瘤細(xì)胞。如長春新堿和環(huán)磷酰胺聯(lián)用時[9]，先用長春新堿，6～8 h后給予環(huán)磷酰胺，長春新堿具有同步化作用，可使細(xì)胞停滯在M期，6～8 h細(xì)胞同步進(jìn)入G1期，再用環(huán)磷酰胺增效。第三，臨床上常根據(jù)藥物的刺激性強(qiáng)度和濃度高低來選擇給藥順序，刺激性大者先用，刺激性類似者依據(jù)先濃后稀的原則使用，主要是為減少藥液滲出概率，減少對周圍組織的不良刺激[10]。

3.4其他不適宜 根據(jù)腫瘤藥物自身穩(wěn)定性、最佳療效及最小毒副作用原則，選擇合適的滴注時間，如吉西他濱半衰期短，體內(nèi)清除率高，建議滴注時間縮短，降低對骨髓抑制及高敏反應(yīng)的發(fā)生[11-12]。

綜上所述，藥師依托PIVAS審方平臺對靜脈用抗腫瘤藥物調(diào)配實(shí)行集中管理，可對抗腫瘤藥物配置全過程進(jìn)行質(zhì)量控制。同時藥師通過定期分析、總結(jié)及時將臨床使用抗腫瘤藥物的問題匯總分析，及時干預(yù)，極大地提高了合理用藥水平[13-14]。