重組人促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合腦苷肌肽在早產(chǎn)兒腦損傷治療中的臨床研究*

招芳霞，黃強(qiáng)在，齊建雄，劉景英，李曉彬

東莞市大朗醫(yī)院，廣東 東莞 523770

在近年來(lái)，隨圍生醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷提高，早產(chǎn)兒的存活率大大改善，而早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生率也在不斷升高［1］。早產(chǎn)兒腦損傷患兒臨床主要表現(xiàn)腦癱、神經(jīng)功能發(fā)育障礙等，疾病不僅影響患兒運(yùn)動(dòng)功能，也對(duì)其認(rèn)知、行為功能造成嚴(yán)重影響。臨床針對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷患兒需采取及時(shí)、有效的方法進(jìn)行干預(yù)治療，但當(dāng)前臨床對(duì)本病預(yù)防和治療干預(yù)尚處于探索的階段［2］。研究發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素（EPO）是作為人體循環(huán)當(dāng)中一種可發(fā)揮促進(jìn)紅細(xì)胞生成的可溶性糖蛋白，重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）具神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)保護(hù)以及促進(jìn)神經(jīng)的生長(zhǎng)發(fā)育等多種作用，該藥物可作為多功能神經(jīng)保護(hù)劑，并用于改善早產(chǎn)兒腦損傷的預(yù)后［3］。腦苷肌肽包含多種神經(jīng)節(jié)苷脂、多肽等，是一類(lèi)治療新生兒窒息腦損傷的復(fù)方制劑，在早產(chǎn)兒腦損傷治療應(yīng)用中具有重要價(jià)值。研究以評(píng)價(jià)rhEPO與腦苷肌肽聯(lián)合使用在治療早產(chǎn)兒腦損傷的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

遴選東莞市大朗醫(yī)院2019年2月—2020年10月收治腦損傷早產(chǎn)兒60例，通過(guò)數(shù)字隨機(jī)法將患兒分為對(duì)照組與聯(lián)合組，各納入30例患兒。患兒均符合：出生體重均＜2 500 g；排除合并染色體異常、嚴(yán)重先天畸形、遺傳代謝性疾病者；排除數(shù)據(jù)采集不全者。對(duì)照組患兒男女比18:12，Apgar評(píng)分≤3分8例、評(píng)分4～7分22例；聯(lián)合組患兒男女比20:10，Apgar評(píng)分≤3分10例、評(píng)分4～7分20例；兩組患兒家屬均簽署知情權(quán)同意書(shū)，研究經(jīng)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患兒均于新生兒病房?jī)?nèi)接受治療干預(yù)。對(duì)照組患兒予以腦苷肌肽注射液（生產(chǎn)批號(hào)：201710092；吉林四環(huán)制藥有限公司）治療，以0.4 ml/kg經(jīng)靜脈注射給藥，以1次/d，持續(xù)治療2 w；聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上結(jié)合予以rhEPO（國(guó)藥準(zhǔn)字：S19980074，沈陽(yáng)三生制藥有限公司）以100 U/kg經(jīng)皮下注射治療，以3次/w，持續(xù)治療2w。

1.3 觀察指標(biāo)

患兒經(jīng)治療后持續(xù)隨訪(fǎng)1個(gè)月，末期隨訪(fǎng)時(shí)間2020年11月。比較兩組患兒治療后新生兒行為神經(jīng)測(cè)定（NBNA）、格賽爾發(fā)育量表評(píng)分（Gesell）情況以及B超檢查情況。（1）NBNA評(píng)分：分別于新生兒出生后1～4 w由專(zhuān)業(yè)醫(yī)師對(duì)其進(jìn)行評(píng)定，以評(píng)分越高表示新生兒行為神經(jīng)功能越好；（2）格塞爾嬰幼兒發(fā)展商數(shù)（developmental quotient，DQ）：邊緣狀態(tài)：76≤DQ≤85；輕度發(fā)育遲緩：55≤DQ≤75；中度發(fā)育遲緩：40≤DQ≤54；重度發(fā)育遲緩：25≤DQ≤39；極重度發(fā)育遲緩：DQ＜25。B超檢查情況分為治愈、好轉(zhuǎn)及無(wú)效三等級(jí)，治療有效率=治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究涉及數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，研究各評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)采用（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）描述，兩樣本比較行t值檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用百分率描述，數(shù)據(jù)見(jiàn)對(duì)比行χ2值檢驗(yàn)，且以P＜0.05表示數(shù)據(jù)對(duì)比差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療后NBNA評(píng)分情況對(duì)比

兩組患兒開(kāi)始接受治療時(shí)間均于出生后6 h內(nèi)進(jìn)行，且兩組患兒經(jīng)治療后均存活出院。聯(lián)合組患兒經(jīng)治療后1～4 w的NBNA評(píng)分相比對(duì)照組均顯著更高（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療后NBNA評(píng)分情況對(duì)比（±s） 分

表1 兩組患兒治療后NBNA評(píng)分情況對(duì)比（±s） 分

組別對(duì)照組（n=30）聯(lián)合組（n=30）tP治療后1 w 31.5±1.3 33.0±1.0 5.009＜0.05治療后2 w 33.5±1.2 35.8±1.0 8.065＜0.05治療后3 w 35.1±1.6 38.7±1.3 9.565＜0.05治療后4 w 36.0±1.4 39.6±1.2 10.694＜0.05

2.2 兩組患兒治療后1個(gè)月DQ分級(jí)情況對(duì)比

聯(lián)合組患兒治療后1個(gè)月DQ評(píng)分相比對(duì)照組患兒均顯著更高（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療后1個(gè)月DQ分級(jí)情況對(duì)比 例（%）

2.3 兩組患兒治療后B超檢查情況對(duì)比

聯(lián)合組患兒治療后總有效率（96.67%）相比對(duì)照組患兒（70.00%）顯著更高（P＜0.05）。

2.4 兩組患兒隨訪(fǎng)情況對(duì)比

兩組患兒隨訪(fǎng)3個(gè)月均存活，聯(lián)合組患兒末期隨訪(fǎng)均未見(jiàn)明顯運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常，患兒預(yù)后理想；對(duì)照組患兒末期隨訪(fǎng)顯示4例運(yùn)動(dòng)發(fā)育存在異常，4例患兒預(yù)后不良；聯(lián)合組患兒隨訪(fǎng)預(yù)后質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組患兒。

3 討論

早產(chǎn)兒腦損傷是當(dāng)前臨床上較常見(jiàn)且患病率呈逐年上升趨勢(shì)的新生兒疾病。早產(chǎn)兒腦損傷主要包括腦室周?chē)?腦室內(nèi)出血（PVH-IVH）、腦室周?chē)踪|(zhì)軟化（PVL）、出血后腦積水以及新生兒缺氧缺血性腦損傷等類(lèi)型。腦損傷發(fā)生后，存活早產(chǎn)兒中往往有10%～20%存在腦性癱瘓、神經(jīng)發(fā)育障礙等傷殘情況。早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生不僅影響患兒運(yùn)動(dòng)功能，也對(duì)患兒認(rèn)知、行為功能造成不良影響。早產(chǎn)兒腦損傷嚴(yán)重我國(guó)的人口質(zhì)量。導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的影響因素多樣，當(dāng)前臨床對(duì)本病發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，在近年的研究顯示，早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生與早產(chǎn)兒的腦血管發(fā)育尚不完善導(dǎo)致易損性增加、缺氧缺血、圍生期窒息以及宮內(nèi)感染相關(guān)［4］。結(jié)合早產(chǎn)兒腦損傷的病理與生理過(guò)程，針對(duì)本病預(yù)防、治療措施主要包括：預(yù)防患兒細(xì)胞內(nèi)鈣離子的堆積及避免鈣發(fā)生超載效應(yīng)、預(yù)防圍生期感染、治療微血管損傷、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療、激素治療、自由基清除劑及應(yīng)用谷氨酸受體拮抗劑等干預(yù)手段，但對(duì)于上述手段的使用當(dāng)前尚處于臨床探索階段，尚未取得滿(mǎn)意效果［5-6］。

EPO（促紅細(xì)胞生成素）是作為人體循環(huán)當(dāng)中一種具促使紅細(xì)胞生成的可溶性糖蛋白物質(zhì)，EPO在臨床上被廣泛用于治療早產(chǎn)兒貧血、腎性貧血患兒，近年臨床研究表明，促紅細(xì)胞生成素與EPO受體（EPOR）在人腦內(nèi)以及其他多種臟器中均有表達(dá)，EPO作為多效性細(xì)胞因子，在起到促進(jìn)紅細(xì)胞的生成同時(shí)也具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)保護(hù)以及促進(jìn)神經(jīng)的生長(zhǎng)發(fā)育等多種功能［7-9］。臨床研究證實(shí)，予以外源性EPO可通過(guò)缺氧損傷后血-腦屏障，并促使Bc1-2的表達(dá)增加，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，并可起到促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)增加，起到腦保護(hù)的作用。腦苷肌肽是一類(lèi)包含多種神經(jīng)節(jié)苷脂等活性成分的復(fù)合制劑，該藥物可識(shí)別腦神經(jīng)細(xì)胞，并保護(hù)相關(guān)酶的活性，腦苷肌肽可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)的增強(qiáng)，并參與到神經(jīng)組織再生與修復(fù)過(guò)程。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦苷肌肽可改善新生兒的缺氧缺血性腦病等腦損傷癥狀，該藥物同時(shí)可透過(guò)機(jī)體內(nèi)血腦屏障為腦部細(xì)胞提供能量與營(yíng)養(yǎng)，對(duì)相關(guān)蛋白的合成與代謝過(guò)程具有促進(jìn)作用，進(jìn)而維持神經(jīng)細(xì)胞膜完整性并保障各離子通道的平衡性，腦苷肌肽還可有效減輕過(guò)度氧化反應(yīng)并抑制氧自由基生成［10］。其活性物質(zhì)氨基酸可參與神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)，并為相關(guān)組織合成提供充足原料，進(jìn)而修復(fù)已損傷腦組織，起到降低患者致殘率、病死率等作用。

研究對(duì)照組患兒予以腦苷肌肽注射液治療；聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上結(jié)合予以rhEPO治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患兒經(jīng)治療后1～4 w的NBNA評(píng)分相比對(duì)照組均顯著更高；聯(lián)合組患兒經(jīng)治療后1個(gè)月Gesell評(píng)分相比對(duì)照組患兒均顯著更高；聯(lián)合組患兒隨訪(fǎng)預(yù)后質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組患兒。研究數(shù)據(jù)表明，rhEPO在聯(lián)合腦苷肌肽注射液治療可改善早產(chǎn)兒腦損傷患兒神經(jīng)系統(tǒng)方面的預(yù)后，并可發(fā)揮較長(zhǎng)期的腦保護(hù)效果。

綜上所述，臨床針對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷患兒采取rhEPO在聯(lián)合腦苷肌肽注射液治療可改善患兒治療后NBNA評(píng)分及Gesell評(píng)分，提示rhEPO聯(lián)合腦苷肌肽注射液治療可有效改善此類(lèi)患兒預(yù)后并發(fā)揮較好的腦保護(hù)作用。