右心聲學(xué)造影在肝硬化患者肺內(nèi)血管分流評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

潘國(guó)棟 侯斐 張瑤 劉玉鳳 王曉靜 劉堯 段英 王艷斌 李煒 郝一煒 熊號(hào)峰

肝肺綜合征(hepatic pulmonary syndrome， HPS)是以慢性進(jìn)展性肝病、嚴(yán)重低氧血癥及廣泛肺內(nèi)血管擴(kuò)張為特征的綜合征，多見(jiàn)于肝硬化患者[1-2]。肺內(nèi)血管擴(kuò)張引起肺內(nèi)動(dòng)靜脈分流呆滯低氧血癥是HPS的基本病理生理學(xué)改變，肺內(nèi)動(dòng)靜脈是否分流是診斷肝肺綜合征的關(guān)鍵。肝硬化患者極易發(fā)生或常合并腎功能損傷，常規(guī)的肺動(dòng)脈血管造影易造成造影劑相關(guān)腎損傷，難以常規(guī)開(kāi)展。

右心聲學(xué)造影即增強(qiáng)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖造影(contrast enhanced transthoracic echocardiography，CE-TTE)常使用維生素B6與5%碳酸氫鈉的混合液外周靜脈注射進(jìn)行心腔內(nèi)顯像，可用于評(píng)估肺內(nèi)血管或者心臟分流，但在肝硬化肝肺綜合征的診斷中則少見(jiàn)報(bào)道[2-6]。右心聲學(xué)造影檢查不使用造影劑，具有安全無(wú)不良反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，尤其適合于肝硬化患者使用。

本研究分析右心聲學(xué)造影在肝硬化患者肺內(nèi)血管分流評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

資料和方法

一、 一般資料

2019年7月至2019年9月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病科、中西醫(yī)結(jié)合科共收治肝硬化患者629例，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入186例患者。在443例未納入研究的患者中，不同意進(jìn)行檢查79例，70歲以上患者70例，患有器質(zhì)性心臟病患者25例，肝癌142例，其他癌癥36例，妊娠2例，膿毒癥17例，無(wú)法進(jìn)行檢查11例，肺部感染、間質(zhì)性肺病17例，重度貧血24例，胸水22例。

186例患者中，男性125例，女性61例。年齡為(53.4±9.9)歲。肝硬化病因：乙型肝炎89例，酒精性 47例，不明原因肝硬化 21例，自身免疫性肝炎 15例，乙型肝炎合并酒精肝7例，丙型肝炎 5例，肝豆?fàn)詈俗冃?2例，丙型肝炎合并酒精肝1例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為肝硬化，病因不限；年齡16～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①器質(zhì)性心臟病；②肝硬化合并肝癌或其他癌癥；③肝硬化合并妊娠；④合并ARDS；⑤合并膿毒癥；⑥HIV感染；⑦無(wú)法進(jìn)行右心聲學(xué)造影檢查；⑧明確肺部疾病史；⑨重度貧血；⑩存在胸水。

本研究通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審查(京地倫字2019-061)。

二、右心聲學(xué)造影

采用GE Vivid IQ及PHILIPS CX50彩色多譜勒超聲診斷儀，探頭為3Sc(頻率為1.3～4.0 MHz)及S5-1探頭(頻率范圍1～5 MHz)。先行常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查，取左室長(zhǎng)軸、大動(dòng)脈短軸、胸骨旁四腔、心尖四腔、心尖兩腔、心尖三腔、劍下雙房心等各個(gè)切面，重點(diǎn)觀察有無(wú)心內(nèi)分流，除外心內(nèi)分流后行右心聲學(xué)造影。經(jīng)左臂正中靜脈使用7號(hào)針頭建立靜脈通路。在進(jìn)行常規(guī)超聲心動(dòng)圖即將結(jié)束時(shí)，使用無(wú)菌注射器迅速抽取維生素B6注射液2 mL以及5%碳酸氫鈉注射液8 mL配制成混合液，經(jīng)左臂正中靜脈通路快速推注，檢查者開(kāi)始錄像。超聲檢查者做好開(kāi)始靜脈推注的時(shí)間標(biāo)記，記錄靜脈推注混合液至心腔右房?jī)?nèi)氣泡出現(xiàn)時(shí)間、心腔右房氣泡量達(dá)高峰時(shí)間(自右房開(kāi)始出現(xiàn)起)、心腔右房氣泡高峰持續(xù)時(shí)間、右房氣泡總持續(xù)時(shí)間。對(duì)于存在心外分流的患者，分析心腔左房氣泡出現(xiàn)時(shí)間(自右房出現(xiàn)開(kāi)始算)、心腔左房氣泡量達(dá)高峰時(shí)間(自左房出現(xiàn)開(kāi)始)、心腔左房氣泡總持續(xù)時(shí)間、檢查過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)(包括局部疼痛、過(guò)敏)等。每例患者均進(jìn)行全程錄像并用硬盤儲(chǔ)存資料。應(yīng)用DICOM讀圖軟件，分析時(shí)減慢播放速度，逐幀分析圖像。

三、判斷標(biāo)準(zhǔn)

通過(guò)采集動(dòng)態(tài)圖像，選出右房顯影5 s以后左房才開(kāi)始顯影的病例為陽(yáng)性病例，以左心房微泡最為密集的單幀圖像進(jìn)行分析，對(duì)微泡量進(jìn)行半定量分析。目前按照微泡量多少進(jìn)行分類的通用的標(biāo)準(zhǔn)是單個(gè)切面：100個(gè)微泡以上大量，50～100個(gè)微泡為中量，50個(gè)微泡以下為少量。對(duì)應(yīng)的可以將肺內(nèi)分流分為大量分流(100個(gè)微泡以上)、中量分流(50～100個(gè)微泡)、少量分流(50個(gè)微泡以下)。

結(jié) 果

一、右心聲學(xué)造影完成情況

本組病例均采用維生素B6及5%碳酸氫鈉注射液混合液作為聲學(xué)造影劑行右心聲學(xué)造影。術(shù)中耐受性良好，僅2例患者感注射部位輕微疼痛，但不影響實(shí)驗(yàn)完成。無(wú)不良事件發(fā)生。

二、肝硬化患者右心聲學(xué)造影情況

186例患者中，檢出存在大量分流4例(2.15%)，中量分流 9例( 4.84%)，少量分流 27例( 14.5%)，無(wú)分流的患者146例( 78.5%)。

三、右心聲學(xué)造影相關(guān)時(shí)間分布情況

全部患者靜脈推注混合液至心腔右房?jī)?nèi)氣泡出現(xiàn)時(shí)間、心腔右房氣泡量達(dá)高峰時(shí)間(自右房開(kāi)始出現(xiàn)起)、心腔右房氣泡量高峰持續(xù)時(shí)間、心腔右房氣泡總持續(xù)時(shí)間以及存在肺內(nèi)分流患者的心腔左房氣泡出現(xiàn)時(shí)間(自右房出現(xiàn)開(kāi)始算)、心腔左房氣泡量達(dá)高峰時(shí)間(自左房出現(xiàn)開(kāi)始)、心腔左房氣泡總持續(xù)時(shí)間見(jiàn)表1。

表1 右心聲學(xué)造影相關(guān)時(shí)間分布情況表

四、右心聲學(xué)造影陽(yáng)性的患者分流量半定量大小與心腔左房氣泡相關(guān)時(shí)間的關(guān)系

對(duì)于右心聲學(xué)造影陽(yáng)性的患者，按照分流量大小進(jìn)行半定量分析，分為大量、中量和少量分流，將其與心腔左房氣泡相關(guān)時(shí)間進(jìn)行單因素方差分析。發(fā)現(xiàn)不同程度分流的患者，心腔左房氣泡出現(xiàn)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)，但左房氣泡量達(dá)高峰時(shí)間、心腔左房氣泡總持續(xù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大量分流的患者與少量分流的患者相比，靜脈注射混合液后心腔左房微氣泡出現(xiàn)的時(shí)間更快。其余組別之間心腔左房氣泡相關(guān)時(shí)間方面均無(wú)明顯差異，見(jiàn)表2、3。

表2 右心聲學(xué)造影陽(yáng)性的患者分流量半定量大小與心腔左房氣泡相關(guān)時(shí)間的關(guān)系(s，±s)

表3 右心聲學(xué)造影陽(yáng)性患者不同肺內(nèi)分流量半定量大小組別間心腔左房氣泡出現(xiàn)時(shí)間對(duì)比

五、分流量半定量大小與肝硬化嚴(yán)重程度Child-Pugh分級(jí)之間的關(guān)系

通過(guò)對(duì)分流量大小與肝硬化嚴(yán)重程度分級(jí)進(jìn)行分析可以看出，在少量、中量、大量分流的患者中，Child-Pugh C級(jí)患者均占主要部分，分別占到66.7%、66.7%、75.0%，見(jiàn)表4。使用獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，結(jié)果檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量8.486，自由度2，P=0.014，提示在中量和大量分流的患者中，以Child-Pugh C級(jí)患者為主。 隨后進(jìn)行分流量大小與肝硬化程度相關(guān)性分析顯示，Spearman相關(guān)系數(shù)為 0.463，呈現(xiàn)正相關(guān)(P=0.003)，提示肝硬化Child-Pugh分級(jí)越高的患者，肺內(nèi)分流量也越大。

表4 肺內(nèi)分流嚴(yán)重程度與肝硬化Child-Pugh分級(jí)之間的關(guān)系

討 論

HPS是肺內(nèi)血管擴(kuò)張( intrapulmonary vascular dilatations， IPVD)引起的氧合異常及一系列病理生理變化[7]。國(guó)外研究表明HPS的發(fā)病率較高，巴西兒童肝硬化患者HPS發(fā)生率為42.5% (17/40)[8]；伊朗的一項(xiàng)前瞻性研究，HPS 發(fā)生率為15.8%[9]；巴基斯坦的一項(xiàng)前瞻性研究，HPS 發(fā)生率為26.0%[10]。HPS患者可有發(fā)紺、明顯杵狀指、呼吸困難、平臥呼吸(端坐位時(shí)的呼吸困難在躺平后緩解)，存在高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，因其表現(xiàn)不具有特異性，經(jīng)常誤診為間質(zhì)性肺病、肺部感染、哮喘、心衰等，臨床漏診率和誤診率較高[11-14]。

既往的診斷方法主要有肺動(dòng)脈造影、大劑量白蛋白肺灌注掃描等有創(chuàng)性方法[15]，在臨床開(kāi)展中存在一定的難度，同時(shí)因?yàn)樾枰褂迷煊皠┐嬖谝欢ǔ潭饶I臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)，不宜在肝硬化人群開(kāi)展。CE-TTE是利用外周靜脈注射聲學(xué)顯像劑，觀察心腔內(nèi)是否出現(xiàn)氣泡來(lái)判斷是否存在心腔內(nèi)或者肺內(nèi)分流的一種檢查手段，因無(wú)需使用常規(guī)的造影劑，在肝硬化患者中使用無(wú)腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，已經(jīng)逐漸在臨床開(kāi)展。

2016年國(guó)際肝移植學(xué)會(huì)制定的HPS與門脈性肺動(dòng)脈高壓的診斷與管理實(shí)踐指南推薦HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)為：肝臟疾病(通常是肝硬化合并門靜脈高壓)；右心聲學(xué)造影陽(yáng)性；動(dòng)脈血?dú)饨Y(jié)果異常：肺泡-動(dòng)脈血氧梯度≥15 mmHg(年齡>64歲，>20 mmHg)[16]；這三條中，右心聲學(xué)造影是診斷的關(guān)鍵。

與HPS相關(guān)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)提示，肺內(nèi)單核細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)皮素1、腫瘤壞死因子a、一氧化氮和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等炎性介質(zhì)可導(dǎo)致肺部微血管改變，肺部毛細(xì)血管增生[17-18]。肺部毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)斐傻膭?dòng)-靜脈分流是HPS主要的機(jī)制之一，也是右心聲學(xué)造影檢查的基礎(chǔ)。

本研究表明，采取外周靜脈注射維生素B6與5%碳酸氫鈉混合液進(jìn)行右心聲學(xué)顯像，簡(jiǎn)單易行，無(wú)不良反應(yīng)。通過(guò)靜脈注射維生素B6和碳酸氫鈉混合液，利用兩種物質(zhì)起化學(xué)反應(yīng)釋放出二氧化碳?xì)怏w在血液中產(chǎn)生微氣泡。正常情況下這些微泡從肘靜脈注入經(jīng)上腔靜脈進(jìn)入右心在右心腔內(nèi)產(chǎn)生云霧狀回聲影，其后進(jìn)入肺循環(huán)。由于二氧化碳?xì)馀莸钠骄睆酱笥?0 μm，難以通過(guò)肺毛細(xì)血管床( 直徑8～15 μm)，極易通過(guò)肺泡而呼出體外，故通常僅使右心系統(tǒng)顯影而不會(huì)使左心房及左心室顯影[19-20]。

當(dāng)肺血管擴(kuò)張或有肺內(nèi)動(dòng)靜脈分流時(shí)，二氧化碳?xì)馀菘赏ㄟ^(guò)擴(kuò)張的肺毛細(xì)血管或直接經(jīng)肺部的動(dòng)靜脈瘺進(jìn)入左房，左心腔內(nèi)可見(jiàn)造影劑的云霧狀回聲。當(dāng)右心腔出現(xiàn)云霧狀回聲影后4～6個(gè)心動(dòng)周期左心腔亦出現(xiàn)云霧狀回聲影為陽(yáng)性，提示肺內(nèi)血管擴(kuò)張或肺內(nèi)動(dòng)靜脈分流，即可診斷HPS。陰性為經(jīng)肘靜脈注入造影劑后，只有右心腔出現(xiàn)云霧狀回聲影，左心腔內(nèi)未見(jiàn)云霧狀回聲，證實(shí)無(wú)肺內(nèi)分流[21]。此外，心臟內(nèi)結(jié)構(gòu)存在異常(例如房間隔缺損、室間隔缺損)的患者常在少于3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)顯影，此特征可作為IPVD與心臟結(jié)構(gòu)異常的鑒別[22]。

對(duì)186例肝硬化患者進(jìn)行HPS的篩查過(guò)程中，未發(fā)生不良反應(yīng)，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，僅2例患者出現(xiàn)注射部位輕微疼痛，不影響檢查的進(jìn)行，提示本方法安全性高，耐受性好。在本組186例患者中，右心聲學(xué)造影發(fā)現(xiàn)存在肺內(nèi)分流的患者占25.8%，提示敏感性較好，可以在臨床進(jìn)行推廣。本研究顯示大量分流的患者與少量分流的患者相比，靜脈注射混合液后心腔左房微氣泡出現(xiàn)的時(shí)間更快，同時(shí)分流大小與肝硬化嚴(yán)重程度評(píng)分存在一定的相關(guān)性，這與臨床表現(xiàn)也比較吻合，提示對(duì)于肝硬化Child-pugh C級(jí)患者需評(píng)估是否合并肝肺綜合征可能。

本研究也存在一定的局限性，首先在嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)下，未能進(jìn)入研究的患者較多，使得在特定人群(例如腫瘤、膿毒癥)中應(yīng)用受到限制。其次，未能與肺動(dòng)脈造影等方法進(jìn)行比較。再次，對(duì)于檢查陽(yáng)性的患者的資料正在進(jìn)一步總結(jié)中，未能明確HPS總體發(fā)病率。這些需要在進(jìn)一步的研究中加以完善。