李 雋，倪會芳，丁 源，吳文迅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 鄭州 450052

威廉斯綜合征(Williams syndrome，又稱Williams-Beuren syndrome，WS)是一種由7號染色體微缺失引起的多系統(tǒng)疾病，呈常染色體顯性遺傳；該病在初生嬰兒中發(fā)病率為1/7 500，男女比例無差異[1]。性早熟指女童在8歲前、男童在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，其發(fā)病率為1/10 000～1/5 000，患者以女性居多，男女比約為1∶10[2]。WS患者常在嬰幼兒期因心血管疾病、生長發(fā)育遲滯或智力障礙至兒科就診，以性早熟為臨床表現(xiàn)的病例尤其男性在國內(nèi)外均屬罕見[1]?，F(xiàn)對鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的1例確診為WS的性早熟男童報道如下，并結(jié)合相關(guān)文獻探討其診治方法。

1 病例資料

1.1 一般資料患者男，9歲，學(xué)生，以“發(fā)現(xiàn)雙側(cè)睪丸增大5個月、陰毛增多1周”為主訴于2020年6月1日收住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科。5個月前洗澡時發(fā)現(xiàn)雙側(cè)睪丸增大，但不明顯，觸之稍硬，無觸痛，未在意。1周前發(fā)現(xiàn)雙側(cè)睪丸增大明顯、局部觸摸變硬、陰毛增多，胡須較前增多，不伴腋毛增多。至濮陽市人民醫(yī)院行性激素檢查(2020-05-27)，促黃體生成素(LH) 5.05 mIU/L，卵泡生成素(FSH) 7.45 mIU/L，雌二醇(E2) 15.13 ng/L，泌乳素(PRL) 169.0 mIU/L，睪酮226 μg/L，孕酮0.27 μg/L；未治療。為求進一步診治，遂來我科，門診以“性早熟？”收治?；颊呦?胎1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，頭先露，出生無缺氧、窒息史，出生體重2.75 kg，Apgar評分不詳。母孕期無異常，圍生期無異常。出生后母乳喂養(yǎng)至2歲，半歲開始添加輔食，1歲2個月會走路，6歲上學(xué)，學(xué)習(xí)成績一般，與同齡人相處融洽。1歲時因“雙側(cè)腹股溝疝”在濮陽市人民醫(yī)院行手術(shù)治療(具體不詳)，好轉(zhuǎn)后出院。無性激素暴露史。家族史：表哥身高較同齡人增長快，父母及1妹無異常。

1.2 體格檢查指尖距125.5 cm，坐高76 cm，身高135 cm，體重31 kg。眼眶飽滿，鼻尖稍上翹，雙頰飽滿，口唇寬厚，牙齒不規(guī)則，牙縫較寬，下巴稍尖。聲音未變粗，無喉結(jié)，無痤瘡，無頭發(fā)油脂分泌旺盛。胡須增多，雙側(cè)睪丸增大(單側(cè)睪丸容積大約5.5 mL，基本對稱)、觸之變硬，陰莖牽長約6 cm，陰莖增粗、有勃起?？梢婈幟龆?，Tanner分期2期。甲狀腺無腫大，觸診無異常。心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。

1.3 實驗室及影像學(xué)檢查入院后完善相關(guān)檢查。部分實驗室檢查結(jié)果見表1。血電解質(zhì)、腎功能、血脂、凝血功能、傳染病指標(biāo)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血滲透壓、尿滲透壓、甲狀腺功能、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、生長激素、胰島素樣生長因子、甲狀旁腺素、血清骨型堿性磷酸酶、β膠原特殊序列測定、甲胎蛋白、癌胚抗原、腫瘤相關(guān)抗原125、β絨毛膜促性腺激素、17α羥孕酮、ACTH-皮質(zhì)醇節(jié)律、OGTT+胰島素釋放試驗等結(jié)果未見明顯異常。心電圖正常。左手骨齡片基本符合10～11歲男孩骨齡。彩超：胸主動脈內(nèi)徑(10 mm)較窄，膀胱壁厚、毛糙，雙側(cè)睪丸體積(左側(cè)長徑27 mm,容積4.6 mL，右側(cè)長徑29 mm,容積4.9 mL)稍大。甲狀腺、心臟、肝膽胰脾、雙腎、腎動脈、雙側(cè)輸尿管未見異常。頭顱MRI：垂體MRI平掃及增強未見明顯異常；腺樣體增厚。純音測聽+中耳分析：左耳神經(jīng)性耳聾。使用WS表現(xiàn)型評分系統(tǒng)(Lowery評分法和美國兒科學(xué)診斷評分法[4])評分分別為4分和5分。染色體核型未見明顯異常。性別決定基因：攜帶。熒光原位雜交檢測結(jié)果示7q11.23缺失。

表1 部分實驗室檢查結(jié)果

1.4 診斷①特發(fā)性中樞性性早熟，WS。②雙側(cè)腹股溝疝術(shù)后。③左耳神經(jīng)性耳聾。④腺樣體增厚。

1.5 治療患者要求出院等待基因檢測結(jié)果，住院期間未行特殊治療。出院后電話咨詢基因檢測結(jié)果，告知病情后建議門診隨診及治療，暫未復(fù)診。

2 討論

患者為9歲男童，因“發(fā)現(xiàn)雙側(cè)睪丸增大5個月、陰毛增多1周”就診，檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)睪丸對稱增大，容積>4.0 mL且長徑>25 mm，骨齡超越年齡1 a以上，LH、FSH水平較同齡人升高且LH/FSH>0.6，診斷為中樞性性早熟。頭顱MRI、相關(guān)激素及染色體核型檢查無特殊，排除頭顱腫瘤、21-羥化酶缺陷癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、庫欣綜合征、分泌人絨毛膜促性腺激素瘤及性染色體疾病，本例為特發(fā)性中樞性性早熟。結(jié)合患者特殊面部特征及雙側(cè)腹股溝疝術(shù)后病史，懷疑WS，經(jīng)基因檢測確診為WS。本例患者總PINP升高，與Shaikh等[3]有關(guān)WS的報道一致。

WS典型臨床表現(xiàn)為特殊面部特征(100%)、心血管系統(tǒng)疾病(80%)、智力障礙(75%)[2]、結(jié)締組織異常和內(nèi)分泌與代謝病等[4]。特殊面部特征又稱小精靈面容，主要指額頭寬闊，雙眼狹窄，眶周豐滿，鼻短，球形鼻頭，寬嘴厚唇，牙齒小而間隔寬、錯牙合；其心血管系統(tǒng)疾病主要表現(xiàn)為瓣膜主動脈瓣狹窄(75%)和肺動脈瓣狹窄(50%)[1]。結(jié)締組織異常主要表現(xiàn)為腹股溝疝、臍疝、聲音嘶啞等。WS導(dǎo)致的內(nèi)分泌與代謝病常表現(xiàn)為高鈣血癥、高尿鈣癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、生長發(fā)育遲緩、糖尿病及性早熟。

內(nèi)分泌與代謝病并非WS的常見首發(fā)癥狀，WS合并性早熟者更是罕見。1997年Scothorn 等[5]報道了第1例確診WS出現(xiàn)性早熟的病例。1999年又有1例WS女童性早熟被報道[6]。之后WS與性早熟的關(guān)系逐漸被關(guān)注。Partsch等[7]針對女性WS患者的前瞻性隊列研究提示性早熟發(fā)病率為18%。Kim等[8]回顧性分析34名(16男，18女)以色列WS患者，僅5名女性出現(xiàn)性早熟，無男性性早熟病例。雖然WS患病無性別差異，但WS性早熟男性患者明顯少于女性。檢索國內(nèi)外文獻，目前報道的WS出現(xiàn)性早熟的男性共2例[9]。男性WS出現(xiàn)性早熟的病例較女性少，可能與男性睪丸增大不如女性初潮癥狀突出有關(guān)。建議WS患者密切關(guān)注性腺發(fā)育及第二性征，監(jiān)測生長速度，以早期診斷性早熟。

WS患者臨床癥狀表現(xiàn)多樣，本質(zhì)是由7q11.23片段缺失引起，但其臨床表現(xiàn)與基因缺失并非簡單的對應(yīng)關(guān)系，而是基因相互作用的結(jié)果。研究較深入的是WS心血管系統(tǒng)疾病與彈性蛋白基因(ELN)缺失有關(guān)[4]，而導(dǎo)致性早熟的發(fā)病機制尚不明確。

WS患者的治療常常是針對各系統(tǒng)疾病的個性化對癥治療，基因治療尚在研究之中，未在臨床應(yīng)用。本例表現(xiàn)性早熟的WS患者為特發(fā)性中樞性性早熟，因下丘腦-垂體-性腺軸超前啟動，第二性征提前發(fā)育、速度加快，同時生長加速、骨齡提前，最終導(dǎo)致骨骺閉合過早，成年時身材矮于正常人。此過程對患者生理、心理及最終身高影響極大。特發(fā)性中樞性性早熟首選促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激動劑治療。使用GnRH激動劑可抑制下丘腦-垂體-性腺軸，暫停性腺發(fā)育，延緩骨齡增長和骨骺閉合，以改善最終身高。一項病例對照研究[10]發(fā)現(xiàn)，對性早熟的WS女性患者來說，使用GnRH激動劑者耐受良好、初潮推遲且最終身高較對照組高。而WS合并男性性早熟者，只有1例使用過28個月的GnRH激動劑曲普瑞林的先例，使用結(jié)束后其身高較前增長9.9 cm[9]。關(guān)于GnRH激動劑應(yīng)用的不良反應(yīng)尚無定論。有研究[11]報道典型的中樞性女性性早熟應(yīng)用GnRH激動劑并不會對身體成分、骨礦物質(zhì)密度或生殖功能造成影響。但也有1例性早熟WS女童使用曲普瑞林后引起嚴重的動脈高壓[12]。

本例確診WS的性早熟患者，目前僅合并雙側(cè)腹股溝疝(已手術(shù)治療)和左耳神經(jīng)性耳聾，尚未發(fā)現(xiàn)其他并發(fā)癥。針對性早熟，建議患者早期應(yīng)用GnRH激動劑，并監(jiān)測身高、骨齡、第二性征。除此之外，因WS可表現(xiàn)為進行性感音神經(jīng)性聽力損失，應(yīng)監(jiān)測健康耳聽力變化。另外應(yīng)補充智力評分、精神心理評估，并長期監(jiān)測超聲心動圖、腎臟彩超、血電解質(zhì)、血糖及甲狀腺功能等，以早期診治相關(guān)并發(fā)癥并改善預(yù)后，提升生存質(zhì)量。