陳 方

天津市和平區(qū)五大道街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(天津 300050)

心血管疾病在目前及可預(yù)見的將來仍是我國(guó)第一大疾病,且是我國(guó)居民死亡的首位原因[1]。目前,循證證據(jù)支持降脂治療可以大幅降低冠心病患者死亡率和其他不良心血管結(jié)局發(fā)生率。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)發(fā)布的血脂指南建議高位患者使用阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀20/40mg強(qiáng)化降脂治療,但臨床實(shí)踐中有些患者即使在接受最大劑量的他汀治療也無法達(dá)到低密度脂蛋白C(LDL-C)的靶目標(biāo)[2]。依折麥布是一種新型的腸道膽固醇吸收抑制劑,能安全有效地降低低密度脂蛋白膽固醇[3]。一些大型研究證實(shí)他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合使用對(duì)降低LDL-C水平和預(yù)防心血管事件效果顯著[4-5]。然而,目前國(guó)內(nèi)尚缺乏此類研究。本研究的目的是探索40mg阿托伐他汀聯(lián)合10mg依折麥布對(duì)比40mg阿托伐他汀對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者的降脂治療的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取我院全科門診2016年1月-2018年12月收治的穩(wěn)定性冠心病患者160例,納入標(biāo)準(zhǔn)為:年齡大于18歲；診斷為穩(wěn)定性心絞痛；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為:急性冠脈綜合征；既往6個(gè)月內(nèi)服用降脂藥物；嚴(yán)重心力衰竭(NYHA心功能Ⅳ級(jí)或左心室射血分?jǐn)?shù)<30%)；肝功能異常,定義為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和/或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)≥3倍正常上限(upper limit of normal,ULN)；腎功能不全,定義為血清肌酐>3.0 mg/dl；原因不明的肌酸激酶(CK)升高≥1倍ULN；對(duì)試驗(yàn)藥物過敏。本試驗(yàn)方案已得到所在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有醫(yī)學(xué)治療及試驗(yàn)措施均遵循赫爾辛基宣言。

1.2試驗(yàn)設(shè)計(jì) 本研究設(shè)計(jì)為前瞻性、隨機(jī)、非盲、開放試驗(yàn),采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)法隨機(jī)分組為40mg阿托伐他汀聯(lián)合10mg依折麥布組和40mg阿托伐他汀組,每組各80例。所有符合條件的納入患者均接受標(biāo)準(zhǔn)冠心病優(yōu)化藥物治療方案,包括替格瑞洛/氯吡格雷、阿司匹林、β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑(ACEI/ARB)。完成隨機(jī)化分組后開始服用降脂藥物,所用藥物為阿托伐他汀(商品名立普妥,輝瑞)和依折麥布(商品名益適純,默沙東)。入組患者隨訪3個(gè)月,在基線及服藥后第1月、第3月進(jìn)行復(fù)查血液學(xué)指標(biāo)包括血脂、肝功能、腎功能以及肌酸激酶。

1.3試驗(yàn)終點(diǎn) 主要有效性終點(diǎn)是在第3月達(dá)血脂水平改變情況。次要有效性終點(diǎn)為主要心血管不良事件(Major adverse cardiovascular events,MACEs),包括復(fù)發(fā)性心絞痛、缺血性腦卒中、心力衰竭和死亡。

主要安全性終點(diǎn)為不良反應(yīng)事件,包括肌肉疼痛、皮疹、胃腸道不適、ALT/AST≥3倍ULN和CK≥5倍ULN。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0進(jìn)行,雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05差異認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。連續(xù)型變量采用Kolmogorov-Smirnov法檢查正態(tài)性,滿足正態(tài)分布者以均值±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),不滿足正態(tài)分布者采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距描述M(Q1-Q3),兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。二分類變量采用頻數(shù)和百分比(n/%)的形式表示表示,兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1基線資料 聯(lián)合治療組男性59(73.8%)名,平均年齡(60.7±7.1)歲。強(qiáng)化他汀組其中男性61(76.3%),平均年齡(60.1±6.8)歲。兩組患者在年齡、性別、高血壓、腦卒中和糖尿病患病率,以及心服用血管病治療藥物等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線數(shù)據(jù)

2.2有效性 兩組患者基線血脂水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與基線相比,第3月時(shí)兩組患者甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)以及水平均降低(P<0.05)。兩組TG降低情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治組TC、LDL-C低于強(qiáng)化他汀治療組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩種降脂療法對(duì)高密度脂蛋白無顯著影響,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表2。

表2 基線及隨訪時(shí)兩組患者血脂水平

隨訪期間無患者失訪。共發(fā)生18例MACEs,其中聯(lián)合治療組10例(復(fù)發(fā)性心絞痛6例,心力衰竭4例,無卒中及死亡病例)；強(qiáng)化他汀組8例(復(fù)發(fā)性心絞痛5例,心衰3例,無卒中及死亡發(fā)生),兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表3。

表3 隨訪期間MACEs

3 討論

冠心病(coronary artery disease,CAD)是心血管疾病的重要組成部分,造成嚴(yán)重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),優(yōu)化一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防意義重大,而降脂治療在二級(jí)預(yù)防中占據(jù)重要地位[6]。阿托伐他汀在降脂治療方法有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),其主要作用途徑是與3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶競(jìng)爭(zhēng),降低體內(nèi)膽固醇的生物合成[7]。且隨著他汀類藥物的劑量增大,藥物對(duì)肝臟和肌肉的潛在不良反應(yīng)也大為增加[8]。因此,指南還建議在他汀類藥物不耐受或在接受最大他汀類藥物劑量時(shí)仍不達(dá)標(biāo)的患者中加用其他降脂藥物[9]。依折麥布是一種新型膽固醇吸收抑制劑,通過與Niemann-PickC1-Like1蛋白的特異性結(jié)合來抑制小腸吸收食物和膽道來源的膽固醇[10]。國(guó)外研究表明,無論以前使用何種他汀類藥物,添加依折麥布后,LDL-C水平可進(jìn)一步降低14%～25%[11]。而當(dāng)他汀類藥物劑量加倍時(shí),LDL-C只能進(jìn)一步下降6%～7%[12]。

GRAVITY研究表明,使用他汀聯(lián)合依折麥布治療12周時(shí)LDL-C的降低了59.7%[13]。本研究中,聯(lián)合降脂組治療3個(gè)月后LDL-C下降率為67.28%,降脂幅度相較單獨(dú)使用他汀治療進(jìn)一步下降了13.2%。而日本的一項(xiàng)研究表明,穩(wěn)定性冠心病患者即使服用低劑量2.5mg/d的瑞舒伐他汀并進(jìn)行76周的隨訪后,LDL-C仍然降低了38.6%。另一方面,在GRAVITY研究中,歐美人群的平均LDL-C水平為162.7mg/dl,在Explorer研究中為191mg/dl,均高于亞洲人群[14]。COMOS研究和本研究中研究人群的LDL-C濃度分別為140.2mg/dl和141mg/dl[15]。

綜上所述,本研究證實(shí)在中國(guó)人群中,相較于40mg阿托伐他汀,40mg阿托伐他汀聯(lián)合10mg依折麥布對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者的降脂治療療效更優(yōu)。