Bilobalide的全合成

郭文改，顧 凡

（溫州大學(xué)，浙江 溫州 325000）

1 天然產(chǎn)物Bilobalide

銀杏提取物在中國民間醫(yī)學(xué)中被使用，已經(jīng)有5000多年的歷史，長期以來被認(rèn)為是中藥的主要成分，廣泛用于老年人的腦血管疾病和外周循環(huán)疾病的治療。隨著科技水平的不斷提升，白果內(nèi)酯目前被廣泛作為神經(jīng)精神病藥物，用于治療神經(jīng)病、腦病和脊髓病、抗衰老等。

Bilobalide屬倍半萜內(nèi)酯，是目前從銀杏葉中發(fā)現(xiàn)的唯一的1個倍半萜內(nèi)酯化合物。1967年，在Major R. T.等人[1]首次從銀杏中提取出Ginkgolides之后，1969年，Weinaes K.等人[2]也成功地從銀杏中提取出了Bilobalide。

1971年，Nakanishi K.等人[3]通過質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)，Bilobalide是一種稀有的含叔丁基的物質(zhì)，采用核磁共振對質(zhì)子進(jìn)行表征后發(fā)現(xiàn)，C-9是季碳原子，NOE表明與叔丁基直接相關(guān)聯(lián)的是氫。最終，確定分子式為3個五元內(nèi)脂和1個五元環(huán)。

2 Bilobalide的合成方法

Bilobalide在銀杏葉和根皮中的含量極低，且尚未被發(fā)現(xiàn)存在于其他植物中，這給Bilobalide的提取和純化帶來了很大難度。此外，Bilobalide超級擁擠的立體結(jié)構(gòu)和不穩(wěn)定性，也給合成帶來了極大的挑戰(zhàn)。截止到目前，只有3個課題組完成了Bilobalide的全合成。

2.1 Corey E. J.合成法（24 steps synthesis）

首次合成(±)-Bilobalide的合成路線[4]：

具體步驟：化合物2包含了Bilobalide合成需要的所有碳原子。以化合物1為原料，通過一步反應(yīng)來生成化合物2，用硼氫化鈉對化合物2進(jìn)行還原，得到具有立體選擇性的化合物3，化合物3通過臭氧化反應(yīng)得到中間產(chǎn)物，中間產(chǎn)物通過二甲基硫醚還原得到化合物4。保護(hù)羥基和醛基，然后將2個酯基用氫化鋁鋰還原后，再經(jīng)過一步氧化得到化合物7。在酸性條件下，化合物7經(jīng)過環(huán)化、分子篩純化和重鉻酸吡啶鹽氧化后得到化合物9，甲氧基被羥基選擇性地取代后得到化合物10?；衔?0通過氯化反應(yīng)，脫去1分子的氯化氫后生成化合物12。對化合物12進(jìn)行環(huán)氧化，然后將環(huán)氧化產(chǎn)物選擇性地轉(zhuǎn)化為二醇，二醇再在酸酐條件下形成醋酸酯?；衔?5在酸性條件下轉(zhuǎn)化為2分子的內(nèi)脂化合物16，酸性條件下選擇性地對酯水解，然后經(jīng)重鉻酸吡啶鹽氧化，得到化合物18。此時對環(huán)氧化合物進(jìn)行氫化，似乎就可以得到Bilobalide，但在實際中這種情況很難實現(xiàn)。化合物18脫氧得到烯烴，再在四氧化鋨的氧化下得到雙羥基化合物。將另1個羥基脫去得到化合物22后，再在酸性條件下生成Bilobalide。

合成難點：要使用高選擇性的反應(yīng)，以使反應(yīng)合成理想的目標(biāo)物質(zhì)。一步合成化合物2是前所未有的；從化合物7到化合物9的環(huán)化反應(yīng)和氧化反應(yīng)非常難。

缺點：合成步驟繁瑣；合成需經(jīng)多步氧化和還原過程才能完成；合成產(chǎn)率低。

2.2 Michael T. Crimmins合成法(17 steps synthesis)

逆合成分析[5]：

具體步驟：以商業(yè)化的3-呋喃甲醛為原料，在t-BuCeCl2中生成二級醇，通過Swern氧化轉(zhuǎn)化為酮。酮在鋰化腈的作用下生成化合物2。在酸性條件下，化合物2在二異丁基鋁氫化物的作用下，將氰基轉(zhuǎn)化為醛基。將化合物3加入化合物2當(dāng)量的鋰烯酮中生成異構(gòu)體4，再通過氟化鉀處理異構(gòu)體。水解TBS產(chǎn)生烯醇，發(fā)生酰基化反應(yīng)，然后通過TMSCl對羥基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物5。在光照下生成80%的混合物后，分離得到50%的理想產(chǎn)物6，再在MoOPH下通過氧化反應(yīng)生成羥基酮。羥基酮通過裂解產(chǎn)生乙醛8，乙醛8形成縮醛后，通過兩步反應(yīng)，形成環(huán)丁基羰基10。根據(jù)研究者的經(jīng)驗，可通過Baeyer-Villiger氧化，生成11種酯。篩選了大量溶劑和過氧化物后，未得到目標(biāo)內(nèi)脂11，而是形成了另一種酯13。化合物10在間氯過氧苯甲酸的作用下，5min就可以生成內(nèi)脂11。內(nèi)酯11通過縮醛氧化和烯醇醚轉(zhuǎn)化，可以生成Bilobalide。采用瓊斯試劑對縮醛進(jìn)行部分氧化，可形成內(nèi)酯12，接下來再嘗試將烯醇醚轉(zhuǎn)化為羥基內(nèi)酯。先將烯烴進(jìn)行環(huán)氧化，再進(jìn)一步采用瓊斯試劑，即可生成Bilobalide。

合成難點：構(gòu)建Baeyer-Villiger oxidation；光照下形成環(huán)丁基；光加合產(chǎn)物通過5步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為環(huán)丁基酮10，比之前的路線有了重大的改進(jìn)。

缺點：過程復(fù)雜；合成需要多步氧化還原過程來完成。

2.3 Masaki Ohtawa & Ryan A. Shenvi合成法

合成路線[6]：Wittig Olefination反應(yīng)(一步或兩步)：

具體步驟：以商業(yè)化的化合物1為原料，通過Wittig Olefination 反應(yīng)，一步生成化合物2。化合物2通過不對稱Reformatsky反應(yīng)生成化合物3，該步產(chǎn)生的副產(chǎn)物為原位脫溴產(chǎn)物?；衔?通過Giese 反應(yīng)形成1個五元環(huán)4，五元環(huán)4發(fā)生Mukaiyama hydration反應(yīng)，以化學(xué)選擇性在金屬氫化物氫的轉(zhuǎn)移機(jī)制下與水合受阻的烯烴生成化合物5，在磷酯作用下形成氧雜環(huán)丁烷。氧雜環(huán)丁烷通過3步反應(yīng)（IBX氧化成β-酮酯，TMS-EBX發(fā)生親電炔基化，再進(jìn)行還原）生成化合物12，再通過炔烴氧化生成1個內(nèi)酯環(huán)8，內(nèi)酯8通過脫保護(hù)，環(huán)合生成三內(nèi)酯，再通過羥基化反應(yīng)生成Bilobalide。

合成難點：構(gòu)建不對稱的Reformatsky反應(yīng)；通過手性磷酯構(gòu)建氧雜環(huán)；引入炔基。

優(yōu)點：合成步驟簡單，合成過程的每一步都非常經(jīng)典。

3 總結(jié)

Bilobalide是從銀杏葉中提取出來的天然產(chǎn)物之一，Bilobalide結(jié)構(gòu)的擁擠且不穩(wěn)定，給合成帶來了很大的困難。1987年E.J.Corey等人首次完成了Bilobalide的全合成，1993年Michael T. Crimmins等人報道了Bilobalide的全合成方法。該方法巧妙地使用了光加合反應(yīng)，通過選擇性的縮醛氧化和烯醇醚氧化，完成了Bilobalide的全合成。2019年，Masaki Ohtawa & Ryan A. Shenvi課題組通過10步反應(yīng)，完成了Bilobalide的全合成，該方法的關(guān)鍵之處是不對稱Reformatsky反應(yīng)，通過合成第1個手性季碳后，再通過炔烴氧化來生成內(nèi)酯。