鄭 強 趙 斌 劉旭東 賴佳敏 程志斌

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，蘭州 730030)

膽囊小細胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌(gallbladder small cell neuroendocrine carcinoma，GB-SCNEC)是由Albores Saavedra 在1981年首次報道的一種罕見的高度侵襲性惡性腫瘤[1]，占膽囊惡性腫瘤的0.5%[2]。GB-SCNEC與各種副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndrome，PS)有關(guān)，包括高鈣血癥、黒棘皮病、皮膚炎神經(jīng)病、視索硬化癥和庫欣綜合征等[3]。治療首選手術(shù)，放化療等其他治療方式可以延長無進展生存期，但對病人總體生存時間無明顯改善。由于GB-SCNEC臨床少見，研究較少，目前尚沒有標(biāo)準治療方案。2020年11月我院收治1例GB-SCNEC并發(fā)副腫瘤性低鈉血癥，報道如下。

1 臨床資料

女，55歲，因腹痛、納差、惡心1周于2020年11月29日入院。自患病以來無寒戰(zhàn)高熱，無腹脹、腹瀉等癥狀，近期體重未見明顯增減。查體：神志清，精神欠佳，眼瞼無水腫，上腹部輕度壓痛，無反跳痛、肌緊張，肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性，雙下肢無水腫。血電解質(zhì):鈉118 mmol/L(我院正常值137～147 mmol/L)，氯83 mmol/L(我院正常值99～110 mmol/L)，提示重度低鈉。肝功能：總膽紅素17.7 μmol/L(我院正常值0.0～21.0 μmol/L)，直接膽紅素0.90 μmol/L(我院正常值0.0～4.0 μmol/L)，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶26 U/L(我院正常值13～35 U/L)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶19 U/L(我院正常值7.0～40.0 U/L)，堿性磷酸酶82 U/L(我院正常值45～125 U/L),血常規(guī)、血糖、腫瘤標(biāo)志物、甲胎蛋白和CA199正常。腹部彩超(圖1A)：膽囊前壁低回聲多考慮癌，肝內(nèi)多發(fā)低回聲，多考慮肝臟受侵犯并轉(zhuǎn)移，肝門部多發(fā)低回聲，多考慮異常增生淋巴結(jié)；膽囊多發(fā)結(jié)石。頭顱CT(圖1B)：垂體窩內(nèi)可見液性信號影，垂體受壓變扁。全腹增強CT(圖1C,D)：膽囊內(nèi)占位性病變，鄰近肝SV肝段病變，肝門淋巴結(jié)增大，考慮膽囊癌合并肝轉(zhuǎn)移；雙側(cè)腎上腺未見明顯異常，診斷為膽囊癌。

為改善患者低鈉血癥，入院后連續(xù)3 d給予10.5 g NaCl靜脈輸注，復(fù)查血鈉波動于118～120 mmol/L。由于患者的低鈉血癥仍未得到改善，進行多學(xué)科協(xié)作團隊(MDT)討論，完善甲狀腺功能、皮質(zhì)醇、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等檢查，給予地塞米松/氫化可的松與濃氯化鈉治療。甲狀腺功能、皮質(zhì)醇等均正常，神經(jīng)元特異性烯醇化酶49.00 ng/ml(我院正常值0.00～15.20 ng/ml)，患者低鈉低氯血癥仍未得到改善，根據(jù)目前患者狀況及相關(guān)檢查，科室再次進行MDT討論后，臨床診斷為膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，建議手術(shù)治療。2020年12月17日行開腹膽囊癌根治術(shù)。靜吸復(fù)合麻醉，仰臥位。沿右側(cè)肋緣切開，進腹探查，術(shù)中可見膽囊高脹，頸部有隆起型腫塊，腫瘤侵及肝臟，膽總管及左右肝管未受腫瘤侵犯，肝門部可見淋巴結(jié)腫大，結(jié)合術(shù)中探查及術(shù)前檢查，骨骼化肝動脈、肝固有動脈、膽總管、門靜脈，楔形切除肝中部的肝組織連同在位的膽囊。術(shù)中出血200 ml，手術(shù)時間4 h。術(shù)后病理：膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌，小細胞類型(圖1E)，鄰近肝臟受侵犯；免疫組化：腫瘤細胞的嗜鉻粒蛋白染色呈陰性，突觸素呈陽性染色(圖1F)，CD56呈陽性(圖1G)；診斷為GB-SCNEC，分期為Ⅳb，T3aNxM1。術(shù)后給予鎮(zhèn)痛、止血、補液等對癥治療。術(shù)后第2天血清鈉140.0 mmol/L，血清氯101.0 mmol/L，血清鉀3.9 mmol/L，術(shù)后恢復(fù)可，術(shù)后第4天出院，給予依托泊苷+順鉑化療方案。隨訪4個月，復(fù)查腹部CT可見肝轉(zhuǎn)移(圖1H)。

圖1 A.腹部彩超：膽囊前壁低回聲，肝內(nèi)多發(fā)低回聲，肝門部多發(fā)低回聲，膽囊多發(fā)結(jié)石；B.頭顱CT：垂體窩內(nèi)可見液性信號影，垂體受壓變扁；C.全腹增強CT：膽囊內(nèi)占位性病變，鄰近肝SV肝段病變，肝門淋巴結(jié)增大；D.全腹增強CT：雙側(cè)腎上腺未見明顯異常；E.顯微鏡下見癌組織呈巢片狀或條索狀浸潤膽囊壁全層，胞質(zhì)極少或呈裸核狀，核呈卵圓形或短梭形，核深染，核仁不明顯，核分裂多見，境界不清，與膽囊小細胞癌一致(HE染色 ×100)；F.免疫組化：腫瘤細胞突觸素陽性(×100)；G.免疫組化：腫瘤細胞CD56陽性(×200)；H.腹部CT：肝臟實質(zhì)見類圓形稍低密度影，邊界清，環(huán)狀強化

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)是一種起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，在全身惡性腫瘤中占比低于1%，好發(fā)部位多與嗜鉻細胞的分布有關(guān)[4]，絕大多數(shù)NEC發(fā)生在消化和呼吸系統(tǒng)[5]。在胃腸道中，多發(fā)于直腸、空腸、回腸和胰腺[6]，極少數(shù)被發(fā)現(xiàn)于膽囊。Matsuo等[7]報道未發(fā)現(xiàn)膽囊黏膜上分布神經(jīng)內(nèi)分泌細胞。目前，膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌(gallbladder neuroendocrine carcinoma，GB-NEC)的發(fā)病機制尚不清楚，相關(guān)研究[8]認為病因可能有以下幾點：①膽囊部位的未分化干細胞分化為神經(jīng)內(nèi)分泌細胞；②膽囊黏膜發(fā)生慢性炎癥導(dǎo)致膽囊黏膜發(fā)生病理性化生改變，如腸上皮或胃上皮化生，進而在病變部 位產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，最終進展為GB-NEC；③某些特殊情況下膽囊腺癌可發(fā)生轉(zhuǎn)變，具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能。

膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤好發(fā)于中年女性，可根據(jù)肽物質(zhì)的產(chǎn)生將腫瘤分為分泌型或非分泌型。非分泌型表現(xiàn)為局部疾病的癥狀，例如腹痛、體重減輕和黃疸或轉(zhuǎn)移性疾病引起的癥狀[4]。除局部或轉(zhuǎn)移性疾病的癥狀外，功能性活躍的分泌型還可引起與不同肽分泌有關(guān)的病狀，Jin等[9]報道1例65歲男性患者診斷GB-NEC之前出現(xiàn)潮紅2個月。此外，也可以引起腹瀉、高血糖、低鈉血癥等病狀[10]。

PS為惡性腫瘤伴發(fā)的全身性臨床表現(xiàn)，目前認為這些臨床表現(xiàn)與自身免疫因素有關(guān)，而并非腫瘤直接侵犯、轉(zhuǎn)移或治療后遺癥所致。惡性腫瘤10%～15%合并 PS，且可出現(xiàn)一種或多種臨床癥狀。腫瘤細胞產(chǎn)生的異位抗利尿激素會引起副腫瘤性低鈉血癥，常發(fā)生于小細胞肺癌，可表現(xiàn)為惡心、厭食、疲勞、嗜睡等癥狀，如果腫瘤治療成功，血清鈉會在數(shù)周內(nèi)恢復(fù)正常[11]。本例在接受手術(shù)治療后第1天血鈉恢復(fù)正常。除此之外，Grohé等[12]報道惡性腫瘤患者在接受姑息治療期間，使用ADH受體拮抗劑可以改善低鈉血癥癥狀。

隨著成像技術(shù)的發(fā)展，包括造影劑CT、MRI和PET-CT或PET-MRI在內(nèi)的成像檢查有助于將GB-NEC與其他膽囊疾病區(qū)分開來。Kim等[13]回顧性分析GB-NEC與膽囊腺癌(gallbladder adenocarcinoma，GB-ADC)的CT增強對比，與GB-ADC相比，在GB-NEC中更容易觀察到切緣。Bae等[14]將MRI與GB-ADC進行比較，GB-NEC更常觀察到明確的切緣，完整的黏膜上層。GB-NEC通常表現(xiàn)為膽囊替代型，腺癌表現(xiàn)為壁增厚型[15]。Kamikihara等[16]認為生長抑素受體閃爍體顯像可用于術(shù)前診斷GB-NEC。這些術(shù)前影像檢查能夠顯示病變的位置，疑似轉(zhuǎn)移部位和淋巴結(jié)狀態(tài)，對于確定腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期和治療策略具有重要意義。

GB-SCNEC診斷的金標(biāo)準是組織病理檢查，總體病理特征包括腫瘤大小和黏膜下浸潤范圍[17]。在電子顯微鏡下組織學(xué)特征表現(xiàn)為小的圓形或橢圓形細胞呈片狀排列，這些細胞缺乏細胞質(zhì)，細胞核深染，其內(nèi)還含有細胞質(zhì)神經(jīng)分泌顆粒[18]。在75%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，突觸素(SYN)，嗜鉻粒蛋白(CgA)，CD56神經(jīng)元特異性烯醇化酶常顯示陽性。

膽囊小細胞惡性腫瘤1年生存率為21%，5年為0%[2]。手術(shù)是GB-NEC最常用和首選的治療方法，根據(jù)病變部位可選擇單純的膽囊切除到廣泛的根治性切除(包括淋巴結(jié)清掃和轉(zhuǎn)移性灶切除術(shù)), 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多發(fā)生在肝。對于高度浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GB-NEC,難以根治性切除并且術(shù)后短期復(fù)發(fā)率高。因此，需要其他治療方式，例如化療或放療。Elahi等[19]報道1例52歲女性患者，術(shù)后采用吉西他濱、順鉑、多西他賽與舒尼替尼聯(lián)合化療的生存時間為46個月。Okuyama等[20]報道1例64歲男性患者，將順鉑和多西他賽聯(lián)用，術(shù)后生存期為22個月。術(shù)后使用奧沙利鉑和吉西他濱化療可獲得較長的生存時間[21]。雖然對于GB-SCNEC術(shù)后放射治療沒有足夠的經(jīng)驗，但可以考慮將其用于術(shù)后或緩解未切除的腫瘤或轉(zhuǎn)移所引起的癥狀。Chen等[22]報道手術(shù)治療后接受經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)、放療、化療的3例中位生存時間為12.7月，僅接受手術(shù)治療的7例中位生存時間為3.0月。

總之，GB-SCNEC是一種罕見的膽道系統(tǒng)腫瘤，無特殊的臨床表現(xiàn)，需要組織病理學(xué)檢查才能明確診斷，手術(shù)切除聯(lián)合放療和化療可幫助改善患者預(yù)后狀況。由于患病率低，對該疾病的研究很少，診斷和治療需要進一步探究。