麻黃細(xì)辛附子湯治療變應(yīng)性鼻炎的中藥復(fù)方科研思路

潘佳創(chuàng)　劉男男　張藝　劉敏

摘要 經(jīng)方麻黃細(xì)辛附子湯臨床治療變應(yīng)性鼻炎療效顯著，近年機(jī)制研究成果突出。根據(jù)本團(tuán)隊(duì)科研經(jīng)驗(yàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)了當(dāng)前麻黃細(xì)心附子湯治療變應(yīng)性鼻炎的特點(diǎn)及研究成果，探討由麻黃細(xì)辛附子湯科研道路上投射至中藥復(fù)方的現(xiàn)代化科研思路及亟待解決的瓶頸，總之發(fā)展中醫(yī)必須立足根本，走具有中醫(yī)特色的科研道路。

關(guān)鍵詞 中藥復(fù)方;科研思路;麻黃細(xì)辛附子湯;變應(yīng)性鼻炎

Abstract The classical prescription，Mahuang Xixin Fuzi decoction，has a obvious curative effect on allergic rhinitis，and research findings of its mechanism has been outstanding in recent years.Based on our team′s research experience and related references，this paper summarized the characteristics and research findings of the treatment of allergic rhinitis with Mahuang Xixin Fuzi decoction.We also discussed modern scientific research ideas and obstacles to be cleared about compound prescriptions of Chinese Materia Medica relected in the research of Mahuang Xixin Fuzi decoction.In a word，the development of Chinese medicine and TCM research must be based on its fundamental characteristics.

Keywords Compound prescription of Chinese materia medica; Scientific researchideas; Mahuang Fuzi Xixin decoction; Allergic rhinitis

中圖分類號(hào)：R289.5;R765文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.18.023

經(jīng)方麻黃細(xì)辛附子湯出自《傷寒論》第301條：“少陰病，始得之，反發(fā)熱，脈沉者，麻黃細(xì)辛附子湯主之?！甭辄S細(xì)辛附子湯方中3味藥物，麻黃辛溫入太陽，開腠理透毛竅，發(fā)汗解表;附子辛甘大熱入少陰，溫腎助火，溫經(jīng)扶陽;細(xì)辛芳香行竄，內(nèi)佐附子，外助麻黃。變應(yīng)性鼻炎是其臨證應(yīng)用的優(yōu)勢病種[1]，使用本方治療變應(yīng)性鼻炎可標(biāo)本兼治，邪正兼顧。近年來關(guān)于麻黃細(xì)辛附子湯治療變應(yīng)性鼻炎的藥理機(jī)制一直在摸索推進(jìn)中。我們以麻黃細(xì)辛附子湯為中藥復(fù)方代表，結(jié)合科研實(shí)際，探討分析符合中醫(yī)特色的中藥復(fù)方科研思路，為發(fā)展中醫(yī)特色化科研思路提供一隅拙見。

1 麻黃細(xì)辛附子湯治療變應(yīng)性鼻炎藥理機(jī)制效應(yīng)特點(diǎn)

1.1 麻黃細(xì)辛附子湯可以逆轉(zhuǎn)Th2偏移，恢復(fù)Th1/Th2動(dòng)態(tài)平衡 Th2活化亢進(jìn)，Th1/Th2平衡失調(diào)，是變應(yīng)性鼻炎發(fā)病的重要免疫學(xué)基礎(chǔ)。本方能通過抑制IL-4、IL-5及相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子GATA3表達(dá)，促進(jìn)IFN-γ及轉(zhuǎn)錄因子T-bet表達(dá)，糾正Th2偏移[2]，且對IL-4，13抑制作用尤為顯著，并在體外發(fā)現(xiàn)其對TH2細(xì)胞也有激活效應(yīng)。

1.2 干預(yù)效應(yīng)涉及多細(xì)胞多靶點(diǎn) 變應(yīng)性鼻炎是抗原被識(shí)別后，由抗原提呈細(xì)胞向初始CD4+T細(xì)胞進(jìn)行抗原提呈后，Th2分化偏移，進(jìn)而導(dǎo)致IgE合成、嗜酸性粒細(xì)胞增多、肥大細(xì)胞脫顆粒等過敏表型的產(chǎn)生，是涉及多細(xì)胞多環(huán)節(jié)的瀑布式效應(yīng)。研究顯示，麻黃細(xì)辛附子湯可以在巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等多細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用[3]。

1.3 治療效應(yīng)具有雙向性 以TSLP刺激樹突狀細(xì)胞Th2型炎癥模型中，本方能促進(jìn)IFN-γ、抑制IL-13、IL-4以及相關(guān)mRNA表達(dá)，STAT6磷酸化（pSTAT6）水平減少[4-5]。但是，在以LPS刺激樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)Th1型炎癥模型中，本方能降低樹突狀細(xì)胞表面分子CD83、CD80、MHC-Ⅱ表達(dá)，抑制IFN-γ，并能上調(diào)pSTAT6而促進(jìn)IL-4、IL-13表達(dá)[6]?？梢姡痉郊瓤稍赥h2偏移中逆轉(zhuǎn)其偏移、抑制Th2細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄表達(dá)，又可在Th1偏移中上調(diào)Th2細(xì)胞因子表達(dá)、扭轉(zhuǎn)Th1偏移。

1.4 涉及凋亡、代謝等多種生物現(xiàn)象 利用CCK-8法及流式檢測麻黃細(xì)辛附子湯對T細(xì)胞影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)在CCK-8法中隨著中藥濃度的上升T細(xì)胞活性隨著增大，而在流式檢測中則觀察到相反的結(jié)果，CD4+T細(xì)胞的數(shù)量隨著中藥濃度升高而減少，雖然造成差異的原因可能是由于CCK-8法中中藥湯汁顏色的干擾，但至少說明麻黃細(xì)辛附子湯對T細(xì)胞的活性形態(tài)確有影響。而同樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)論再次在樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cells，DC）的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證，在CCK-8法測麻黃細(xì)辛附子湯對DC毒性作用時(shí)，在一定濃度范圍內(nèi)，其對DC的活力有著不同影響[7]。這與Nature新發(fā)現(xiàn)的DC的凋亡代謝物可產(chǎn)生抗炎作用的探索思路不謀而合，由此，麻黃細(xì)辛附子湯是否也能通過干預(yù)AR效應(yīng)細(xì)胞的凋亡代謝過程而發(fā)揮治療作用值得進(jìn)一步探索。另也有報(bào)道表明經(jīng)典凋亡途徑Fas的開啟可以抑制2型免疫反應(yīng)，而此過程可能與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)[8]，這同樣提示我們關(guān)于麻黃細(xì)辛附子湯對凋亡代謝可能存在的干預(yù)作用。

1.5 在固有免疫、適應(yīng)性免疫中均可發(fā)揮效應(yīng) 樹突狀細(xì)胞是能力最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，其留在皮膚黏膜上皮的亞群會(huì)監(jiān)視發(fā)現(xiàn)抗原進(jìn)行吞噬，并在遷移成熟過程中分泌大量趨化因子和分泌IL-4、IL-5、IL-13細(xì)胞因子進(jìn)行抗原提呈[9]，“點(diǎn)燃”T細(xì)胞。我們的早期研究證明麻黃細(xì)辛附子湯在固有免疫環(huán)節(jié)可對DC IL-4/JAK/STAT6具有明確干預(yù)作用，從而阻止了T細(xì)胞Th2方向的分化偏移。之后我們進(jìn)一步探索了本方對ILC2的干預(yù)作用，ILC2是2型固有免疫細(xì)胞，是Th2細(xì)胞在固有免疫相對應(yīng)的“影子”細(xì)胞，是先于Th2細(xì)胞分泌2型因子且在第一時(shí)間直接對變應(yīng)原做出免疫反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞，目前初步證明麻黃細(xì)辛附子湯對其確有影響，可抑制IL-5、IL-13等細(xì)胞因子的分泌，但由于ILC2與組織內(nèi)Th2細(xì)胞的功能相似性以及ILC2特異性模型的缺乏，因此很難完全剝離ILC2與Th2分別對過敏性炎癥的確切作用，但也正因?yàn)镮LC2s和組織Th2細(xì)胞似乎對類似的信號(hào)有反應(yīng)，從ILC2生物學(xué)中吸取的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)很可能適用于組織Th2細(xì)胞[9]，從而相互印證麻黃細(xì)辛附子湯對固有免疫適應(yīng)性免疫均能起效的特點(diǎn)。

2 麻黃細(xì)辛附子湯藥理研究成果對其中醫(yī)功效特色的現(xiàn)代詮釋

2.1 初步揭示本方扶陽解表的生物學(xué)基礎(chǔ) 扶陽解表、表里兼顧是麻黃細(xì)辛附子湯最大的功效特點(diǎn)。日本大橋隆曾稱本方是治療變應(yīng)性鼻炎的“特效藥”[10]。變應(yīng)性鼻炎臨床具有鼻塞鼻癢、噴嚏清涕、遷延不愈、遇寒而犯、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，久病者還會(huì)伴有嗅覺減退、畏寒肢冷、精神萎靡、脈沉微等癥，其證類似外感卻由久病而正氣內(nèi)虛，其中醫(yī)病機(jī)多為少陰腎陽虛衰而肺經(jīng)感寒。麻黃細(xì)辛附子湯出自《傷寒論》少陰病篇，解表宣肺、發(fā)散風(fēng)寒的同時(shí)兼顧扶助陽氣，固可標(biāo)本兼治療效持久。同時(shí)，臨床實(shí)際中，麻黃細(xì)辛附子湯對塵螨、花粉、蒿草、冷空氣等多種變應(yīng)原誘發(fā)的過敏均可起效，其治療的廣譜性與西醫(yī)特異性治療迥然相異，一定程度上呼應(yīng)其溫陽扶正的特點(diǎn)。因此，麻黃細(xì)辛附子湯扶正的功效能在現(xiàn)代藥理機(jī)制中得到體現(xiàn)，如Th1/Th2與中醫(yī)證候虛實(shí)存在相關(guān)性[11-12]。其對TH1/TH2的偏移調(diào)節(jié)作用是機(jī)體“正氣”的生物學(xué)反映，另其解表宣肺功效同樣也可體現(xiàn)在對固有免疫的干預(yù)作用上，早期抗原刺激機(jī)體后，樹突狀細(xì)胞、ILC2s等固有免疫細(xì)胞迅速啟動(dòng)免疫應(yīng)答，是防御抗原的第一道屏障，從固有免疫入手是本方“解表”的生物學(xué)基礎(chǔ)。

2.2 部分驗(yàn)證了方證相應(yīng)的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵 有證即有其方，有方即有其證[13]，方證結(jié)合緊密成為臨床取效的關(guān)鍵，經(jīng)久不衰。歷有張仲景樹立的方證對應(yīng)典范，如“柴胡證仍在，復(fù)與柴胡湯”，后有孫思邈的“方證同條，比類相附”進(jìn)一步鞏固。臨床中，證候常常表現(xiàn)為一組相互關(guān)聯(lián)的癥狀，一般來講，事物的外在表現(xiàn)往往有其內(nèi)在機(jī)制，可稱為“有其外必有其內(nèi)”，即這些相互關(guān)聯(lián)的證候必存在其生物學(xué)基礎(chǔ)。為進(jìn)一步驗(yàn)證麻黃細(xì)辛附子湯“方證對應(yīng)”的生物學(xué)基礎(chǔ)，本團(tuán)隊(duì)曾制備2種變應(yīng)性鼻炎豚鼠模型，即單純致敏模型和腎陽虛復(fù)合致敏模型，我們給予用單純散寒的小青龍湯與溫經(jīng)散寒的麻黃附子細(xì)辛湯對這2種變應(yīng)性鼻炎模型進(jìn)行交叉干預(yù)，結(jié)果證明，麻黃細(xì)辛附子湯可使單純模型組和腎陽虛復(fù)合模型組的IFN-γ升高，IL-4降低，IFN-γ/IL-4比值升高，還可使IFN-γ-mRNA/IL-4-mRNA比值升高，另在其他轉(zhuǎn)錄因子方面，可使T-bet-mRNA升高，GATA-3 mRNA降低，T-bet mRNA/GATA-3 mRNA比值升高，這些作用均在腎陽虛復(fù)合模型組中發(fā)揮更為明顯。麻黃細(xì)辛附子湯調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡的作用在腎陽虛復(fù)合模型中比在單純模型中發(fā)揮更為突出，提示其治療“陽虛型”變應(yīng)性鼻炎的“方證對應(yīng)”優(yōu)勢。

2.3 有力提供了本方臨床異病同治的實(shí)證依據(jù) 異病同治是中醫(yī)方藥臨床論治的重要特色，這是古今醫(yī)家的共識(shí)。麻黃細(xì)辛附子湯能以散為通，以發(fā)為升，以溫為補(bǔ)，從而達(dá)到補(bǔ)陽、通陽、升陽的功效。以辨證論治為前提、以性味歸經(jīng)和臟腑經(jīng)絡(luò)為依據(jù)，本方可以拓展應(yīng)用于多個(gè)病種。異病同治的背后是不同疾病存在的共同病機(jī)，與中醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)異曲同工，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對疾病間的共性機(jī)制也有著普遍認(rèn)識(shí)。變應(yīng)性鼻炎、過敏性哮喘[14]、特應(yīng)性皮炎[15]，一方面是肺開竅于鼻、主皮毛的中醫(yī)理論印證，另一方面，這些疾病也都有陽虛為本、感寒為標(biāo)的基本病機(jī)，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，由T細(xì)胞向Th2分化偏移則是這些疾病的共性機(jī)制，而同樣出現(xiàn)了CD4+T細(xì)胞分化異常、Th2偏移為主的如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎等自身免疫病[16-20]，臨床使用麻黃細(xì)辛附子湯治療也屢有報(bào)道。

3 麻黃細(xì)辛附子湯研究思路

3.1 結(jié)合免疫學(xué)最新研究進(jìn)展，繼續(xù)挖掘更為精準(zhǔn)的靶點(diǎn) 緊跟科學(xué)前沿，結(jié)合實(shí)際與相關(guān)領(lǐng)域前沿發(fā)現(xiàn)是開展中醫(yī)藥現(xiàn)代化實(shí)證研究的必要途徑和重要手段。結(jié)合中醫(yī)特色探索固有免疫與適應(yīng)性免疫之間病理機(jī)制的一般規(guī)律需要由點(diǎn)及面的拓展研究思路。如之前DC一直是固有免疫備受關(guān)注的固有免疫細(xì)胞之一，將固有免疫延伸至ILC2，不斷將實(shí)驗(yàn)研究遞進(jìn)，進(jìn)一步探索固有免疫與特異性免疫之間的聯(lián)系。另Nature的最新發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞的凋亡代謝產(chǎn)物并非惰性廢物且存在抗炎效應(yīng)也啟發(fā)我們將來進(jìn)一步探索AR病理過程中的凋亡機(jī)制[21]。這些研究思路的拓展都為繼續(xù)挖掘麻黃細(xì)辛附子湯更為精準(zhǔn)的作用靶點(diǎn)提供更多的科研可能性?？傊?，麻黃細(xì)辛附子湯的現(xiàn)代化探索主要包括兩大方面，一是重視中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究，二是緊跟現(xiàn)代科研的前沿結(jié)合課題實(shí)現(xiàn)突破創(chuàng)新。探索開拓中醫(yī)藥潛力始終是中醫(yī)藥科研人的重點(diǎn)任務(wù)。而探索創(chuàng)新并非僅僅簡單追求前沿?zé)狳c(diǎn)，而中醫(yī)科學(xué)問題研究的初心，扎根于中醫(yī)、立足于中醫(yī)才是我們的宗旨。

3.2 通過拆方以確認(rèn)藥效單元，詮釋古方治法配伍的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵 經(jīng)方是仲景學(xué)術(shù)思想的重要載體，力專效宏、組方嚴(yán)謹(jǐn)、法度嚴(yán)明，其配伍法則是后世醫(yī)家臨床化裁、創(chuàng)制新方的指導(dǎo)。拆方成為相關(guān)研究的重要方法和手段[22]。本學(xué)科帶頭人曾提出“病證結(jié)合，以方應(yīng)病;拆方依法，法依病機(jī)”重要思路[23-24]，認(rèn)為拆方應(yīng)當(dāng)遵循“方從法立，以法統(tǒng)方”指導(dǎo)思想，強(qiáng)調(diào)重視病機(jī)與治法相應(yīng)原則。為探索中醫(yī)藥配伍相輔相成的療效特色，拆方是站在宏觀角度研究中醫(yī)配伍、角藥搭配的有效方法。以麻黃細(xì)辛附子湯為例，三藥相配達(dá)到以補(bǔ)為通、以散為升的效能。麻黃、細(xì)辛、附子三味藥物，在變應(yīng)性鼻炎不同免疫病理環(huán)節(jié)、具體節(jié)點(diǎn)中藥效均有差異，值得深入探索。且補(bǔ)充拆方研究將會(huì)凸顯配伍特色，更有利于下一步藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用靶點(diǎn)的針對性確證，但配伍角藥之間的增強(qiáng)、協(xié)同、整合、制約、拮抗這些功效能否通過拆方思路在實(shí)驗(yàn)生理指標(biāo)上得到顯著的體現(xiàn)值得進(jìn)一步實(shí)踐驗(yàn)證。

3.3 以中醫(yī)科學(xué)為前提，利用現(xiàn)代科技探索有效成分 利用現(xiàn)代科技結(jié)合現(xiàn)代藥理對中藥復(fù)方進(jìn)行有效成分的探索既是對中藥配伍思想的鞏固也是中醫(yī)理論現(xiàn)代化的延展。前人利用大孔樹脂法洗脫其活性部位探究了一些主要成分及單體在AR中對巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞的干預(yù)作用[25]，后有唐鋒等[26]通過中藥血清藥物化學(xué)結(jié)合血清藥理學(xué)的方法探索本方物質(zhì)基礎(chǔ)。目前雖初步對麻黃細(xì)辛附子湯的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行了探索，但仍有空間待完善。其一主要成分與有效成分的對等關(guān)系一直存在爭議，如麻黃中的槲皮素可抑制嗜酸粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞的炎癥介質(zhì)、趨化因子及化學(xué)介質(zhì)的產(chǎn)生[27-28]，另細(xì)辛的有效成分山柰酚能夠緩解卵白蛋白（OVA）誘導(dǎo)的過敏性鼻炎小鼠的癥狀和組胺的分泌[29]。此外，飛燕草素、芝麻素、草棉黃素等也均被證實(shí)具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，再者一些含量較少的成分容易被忽略，如發(fā)揮免疫作用的麻黃多糖實(shí)際含量并不高，而中藥的有效濃度由于中醫(yī)辨證論治特色也不盡相同。其二由于中藥成分復(fù)雜，組方配伍及煎煮方式均可影響其物質(zhì)成分，因此我們更有必要結(jié)合臨床實(shí)際應(yīng)用，找尋更符合中醫(yī)臨床實(shí)際的探索方法[30]。其三利用現(xiàn)代儀器做有意義的中藥成分探索，液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)等現(xiàn)代科技減少標(biāo)準(zhǔn)品消耗成為探索中藥復(fù)方成分性價(jià)比較高的方法之一。且不論中醫(yī)異病同治理念還是現(xiàn)代藥理研究均體現(xiàn)麻黃細(xì)辛附子湯具有更廣泛的藥用價(jià)值。因此結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)，從微觀的角度盡可能全面解析本方有效成分，作用靶點(diǎn)，明晰多重調(diào)節(jié)的生物學(xué)基礎(chǔ)具有重要意義，也為拓展開發(fā)麻黃細(xì)辛附子湯更多疾病的治療范圍奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。

綜上所述，以麻黃細(xì)辛附子湯治療AR為代表探討現(xiàn)代中醫(yī)藥的科研思路，應(yīng)該立足于中醫(yī)，以中醫(yī)理論為基石，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)前沿激發(fā)新靈感，善用科學(xué)技術(shù)且不脫離臨床實(shí)際地發(fā)展探索出一條適合中醫(yī)藥繼承與發(fā)展的科研道路。路漫漫其修遠(yuǎn)兮，傳承是根本，不斷完善與創(chuàng)新是這代中醫(yī)科研人矢志不渝的初心！

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（2020-08-03收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）