地爾木拉提·吐孫 麥維蘭江·阿不力米提 劉振江 西日扎提·馬木提 李冠貞 李濤 陳金甌 力瓦依丁·阿爾斯拉 趙雁林 張麗杰 歐喜超

結(jié)核病是全球重大的公共衛(wèi)生問題，復(fù)發(fā)肺結(jié)核是長期困擾我國結(jié)核病防治工作的重點和難點[1-3]?？κ驳貐^(qū)是我國結(jié)核病疫情十分嚴峻的地區(qū)，也是“三區(qū)三州”貧困地區(qū)之一，2019年喀什地區(qū)肺結(jié)核報告發(fā)病率為423.70/10萬[4]，是全國同期平均水平的7.3倍，防治形勢不容樂觀。自2018年以來，喀什地區(qū)連續(xù)三年對15歲及以上人群開展結(jié)核病普查普治，最大限度發(fā)現(xiàn)和治療每一例肺結(jié)核患者，2018—2020年期間該地區(qū)肺結(jié)核報告發(fā)病率呈逐年下降趨勢，但復(fù)發(fā)結(jié)核病患者比例逐年上升。麥維蘭江·阿不力米提等[5]研究顯示，2016—2018年喀什地區(qū)初治涂陽肺結(jié)核患者治療成功率低，主要受營養(yǎng)狀況差、服藥依從性低、防治意識淡薄等多種因素的影響，增加了復(fù)發(fā)肺結(jié)核發(fā)生的幾率。因此，為進一步了解和掌握喀什地區(qū)復(fù)發(fā)肺結(jié)核的發(fā)病情況及影響因素，本研究通過深入分析2011—2020年喀什地區(qū)肺結(jié)核復(fù)發(fā)的流行特征及影響因素，為減少復(fù)發(fā)肺結(jié)核的產(chǎn)生提供參考依據(jù)。

資料和方法

一、研究對象

以喀什地區(qū)所轄12個縣(市)作為研究地區(qū)，以2011年1月至2020年12月登記治療的100 699例初治肺結(jié)核患者成功治療(治愈和完成療程)后又被重新診斷為復(fù)發(fā)的15 730例患者作為研究對象。

二、研究方法

從《中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》子系統(tǒng)《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》中導(dǎo)出2011—2020年間喀什地區(qū)登記治療的肺結(jié)核患者的一般資料、臨床信息、病原學(xué)結(jié)果及治療轉(zhuǎn)歸信息等。

采用回顧性隊列研究方法，以居民身份證號為唯一ID號查詢重復(fù)值，對登記分類、診斷結(jié)果、實驗室結(jié)果和治療結(jié)局等逐一篩選匯總，采用Cox比例風(fēng)險模型進行統(tǒng)計學(xué)分析。研究對象的觀察起點為初治患者成功治療(治愈和完成療程)時的停止時間，觀察終點(截尾數(shù)據(jù))為病例的首次復(fù)發(fā)時間，至2020年12月31日觀察終點時未復(fù)發(fā)的患者被認為是截尾病例。

三、相關(guān)定義

1.復(fù)發(fā)患者：參照世界衛(wèi)生組織定義，曾接受過抗結(jié)核治療，且最近療程結(jié)束時被宣布為“治愈”或“完成療程”，但在研究時間內(nèi)又被診斷為結(jié)核病的患者[6]。初治肺結(jié)核患者采用標準的短程化療方案進行治療。

2.復(fù)發(fā)密度：以觀察人年為分母計算的平均復(fù)發(fā)概率。

3.累積復(fù)發(fā)率：是指通過壽命表計算的累積復(fù)發(fā)概率，等于1減去患者在時間排序上未復(fù)發(fā)的概率連續(xù)乘積。

4.復(fù)發(fā)比例：是指復(fù)發(fā)患者總數(shù)占研究納入患者總數(shù)的比例。

四、質(zhì)量控制

本研究依據(jù)患者姓名、性別、身份證號、出生日期、現(xiàn)住址及聯(lián)系方式等，對2011—2020年登記報告的所有本地戶籍結(jié)核病患者數(shù)據(jù)進行資料核對，以查找復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

使用Excel 2010對數(shù)據(jù)進行整理，采用Cox比例風(fēng)險模型對各變量進行單因素分析，初步發(fā)現(xiàn)與復(fù)發(fā)有關(guān)的影響因素，評價風(fēng)險比(hazardratio，HR)和95%CI；通過Schoenfeld殘差圖檢驗觀察變量是否符合PH假定；并將符合PH假定，同時單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素用Cox回歸模型進行多因素分析，以調(diào)整后的風(fēng)險比(adjustedhazardratio，aHR)進行評價，考慮到樣本量較大，認為aHR>1.5或aHR<0.7為風(fēng)險比有系統(tǒng)性意義，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。利用壽命表法分別計算成功治療后6個月至5年的累積復(fù)發(fā)率。

結(jié) 果

一、基本情況

2011—2020年間，在喀什地區(qū)登記治療的100 699 例肺結(jié)核患者中，復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者為15 730例，復(fù)發(fā)比例為15.62%(15 730/100 699)，復(fù)發(fā)密度為4.13/100人年(相當于4130/10萬人年)。復(fù)發(fā)患者中，維吾爾族15 522例(98.68%)，漢族140例(0.89%)，塔吉克族27例(0.17%)，苗族22例(0.14%)，民族不詳19例(0.12%)；男性7941例(50.48%)，女性7789例(49.52%)；年齡中位數(shù)[M(Q1,Q3)]為63(53,69)歲，其中<15歲19例(0.12%)，15～64歲8857例(56.31%)，≥65歲6854例(43.57%)；職業(yè)以農(nóng)民為主(13 974例，88.84%)，其次為待業(yè)(1034例，6.57%)、離退休人員(348例，2.21%)；病原學(xué)陰性患者12 439例(79.08%)，病原學(xué)陽性患者3263例(20.74%)，單純結(jié)核性胸膜炎患者12例(0.08%)，無病原學(xué)或肺外結(jié)核患者16例(0.10%)；單耐藥患者65例(0.41%)，敏感患者714例(4.54%)，耐多藥患者11例(0.07%)，另有14 940例患者(94.98%)無耐藥結(jié)果；研究對象中來源于因癥就診或推薦5197例(33.04%)，健康體檢或接觸者檢查2182例(13.87%)，轉(zhuǎn)診追蹤8298例(52.75%)，登記不詳53例(0.34%)；診斷時間超過30 d為10 037例(63.81%)，診斷時間小于30 d為5693例(36.19%)。

二、復(fù)發(fā)情況

在15 730例復(fù)發(fā)患者中，6個月內(nèi)復(fù)發(fā)占15.65%(2461/15 730)；6個月～1年復(fù)發(fā)占15.70%(2470/15 730)；1～2年復(fù)發(fā)占23.70%(3729/15 730)；2～3年復(fù)發(fā)占14.63%(2302/15 730)；3～5年復(fù)發(fā)占19.35%(3044/15 730)；≥5年復(fù)發(fā)占10.96%(1724/15 730)。3年累積復(fù)發(fā)患者占69.69%(10 962/15 730)，5年累積復(fù)發(fā)患者占89.04%(14 006/15 730)。6個月累積復(fù)發(fā)率為2.45%，1年累積復(fù)發(fā)率為4.99%，2年累積復(fù)發(fā)率為9.14%，3年累積復(fù)發(fā)率為12.36%，4年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為16.00%，5年內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為19.19%。

三、影響肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)的因素分析

以復(fù)發(fā)為因變量，納入年齡(<15歲、15～64歲和≥65歲)、性別、民族、職業(yè)、患者來源、2和5個月末痰涂片結(jié)果、病原學(xué)檢測結(jié)果、耐藥情況、診斷延遲等10個相關(guān)因素為自變量進行分析，各變量經(jīng)過Schoenfeld殘差圖檢驗，殘差無明顯特征趨勢，均符合Cox模型的比例風(fēng)險假定。

單因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型，對各變量進行單因素分析。結(jié)果顯示，男性、15～64歲組和≥65歲組、苗族、維吾爾族、農(nóng)民、離退人員、待業(yè)、因癥就診或推薦(被動發(fā)現(xiàn))、病原學(xué)陽性、單耐藥、隨訪2和5個月末痰涂片陽性、診斷總延遲≥30 d的患者復(fù)發(fā)比例均較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.01)，見表1。

續(xù)表1

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素作為自變量，進行Cox回歸模型和多因素分析，檢驗各自變量與復(fù)發(fā)之間是否存在獨立的統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系，變量賦值見表2。結(jié)果顯示，15～64歲組患者(aHR=2.37，95%CI：1.50～3.76，P<0.01)、≥65歲組患者(aHR=2.44，95%CI：1.54～3.87，P<0.01)、苗族患者(aHR=3.46，95%CI：2.20～5.44，P<0.01)、維吾爾族患者(aHR=2.39，95%CI：2.01～2.84，P<0.01)、民族不詳患者(aHR=2.42，95%CI：1.48～3.96，P<0.01)、農(nóng)民(aHR=1.98，95%CI：1.70～2.31，P<0.01)、待業(yè)(aHR=1.51，95%CI：1.28～1.77，P<0.01)、5個月末痰涂片陽性(aHR=1.59，95%CI：1.18～2.14，P<0.01)是肺結(jié)核復(fù)發(fā)的獨立危險因素，通過健康體檢或接觸者檢查發(fā)現(xiàn)(aHR=0.63，95%CI：0.59～0.66，P<0.01)和單純結(jié)核性胸膜炎(aHR=0.19，95%CI：0.11～0.35，P<0.01)患者不易出現(xiàn)結(jié)核病復(fù)發(fā)，見表3。

表2 Cox回歸模型分析變量賦值表

表3 肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)的多因素分析

續(xù)表3

討 論

結(jié)核病患者治愈后仍然面臨復(fù)發(fā)的問題，而且結(jié)核病患者治愈后的復(fù)發(fā)率遠高于普通人群的結(jié)核病發(fā)病率，因此治愈后的患者仍被視為結(jié)核病的高危人群。肺結(jié)核復(fù)發(fā)的危險因素，在不同國家，針對不同地區(qū)和人群，采用不同的研究方法，得出的結(jié)果也不一致[7]。國外研究顯示，肺結(jié)核復(fù)發(fā)的主要危險因素包括：吸煙、嗜酒、老年、失業(yè)、HIV/AIDS、肺部病灶范圍廣、并發(fā)其他肺部疾病、治療方案不恰當、治療持續(xù)時間短、治療依從性差、沒有進行全程督導(dǎo)化療、治療結(jié)束時肺部殘留空洞、抗結(jié)核治療2個月后痰培養(yǎng)仍呈陽性等原因[8-11]。不同研究中，肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)的報道差異也很大，這與治療方案或?qū)嵤┵|(zhì)量不同、研究對象納入和排除標準及基本情況不同，特別是治療成功和復(fù)發(fā)的定義不一致等有關(guān)[12]。

本研究以回顧性隊列研究方法對喀什地區(qū)復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者情況進行探討，2011—2020年間登記治療的肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)比例為15.62%，復(fù)發(fā)密度為4.13/100人年，遠高于江蘇(1.02/100人年)[2]、云南(0.73/100人年)[3]和上海的研究結(jié)果(0.76/100人年)[13]，喀什地區(qū)2011—2020年間累積報告肺結(jié)核患者189 416例，年均報告發(fā)病率為451.29/10萬[4]，復(fù)發(fā)密度是普通人群發(fā)病率的9.15倍，因此在喀什地區(qū)需要對停藥后患者早期采取針對性干預(yù)措施以減少其復(fù)發(fā)。本研究表明，喀什地區(qū)3年累積復(fù)發(fā)患者占69.69%，5年累積復(fù)發(fā)患者占89.04%。與彭紅等[2]報道結(jié)果相近，因此有必要在喀什地區(qū)進一步加強結(jié)核病患者停藥后的隨訪和主動篩查，出現(xiàn)癥狀及時就診，尤其是要在治療完成后5年內(nèi)，及早主動發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者并納入規(guī)范化治療，減少社區(qū)傳播。

本研究顯示，老年、維吾爾族、農(nóng)民、待業(yè)和5個月末痰涂片鏡檢結(jié)果陽性是結(jié)核病復(fù)發(fā)的獨立危險因素，與文獻[7-10]報道類似。喀什地區(qū)老年患者基數(shù)較大，由于老年人群機體免疫功能降低，罹患結(jié)核病的風(fēng)險增加或激發(fā)隱性感染，原發(fā)潛在病灶易“復(fù)燃”，造成結(jié)核病復(fù)發(fā)或重新感染結(jié)核分枝桿菌發(fā)病[13]，應(yīng)重視老年肺結(jié)核患者的早期發(fā)現(xiàn)與管理治療。農(nóng)民、待業(yè)和被動發(fā)現(xiàn)患者主要分布在偏遠農(nóng)村地區(qū)，喀什地區(qū)民族構(gòu)成以維吾爾族居多，文化程度普遍偏低，對免費檢查和治療政策知曉率低，普遍存在就診延遲情況，導(dǎo)致結(jié)核病復(fù)發(fā)時有發(fā)生。對于病原學(xué)陽性患者而言，可能由于患者自身癥狀較重，營養(yǎng)不良導(dǎo)致抗結(jié)核治療效果較差，容易發(fā)生內(nèi)源性復(fù)燃，其中有部分患者可能并未得到真正治愈，甚至在治療過程中獲得耐藥，影響治療效果。自2017年9月起，喀什地區(qū)開始對活動性肺結(jié)核患者提供免費營養(yǎng)早餐服務(wù)，每日在指定的村級集中服藥點進行監(jiān)督服藥，提供營養(yǎng)支持并改善患者體質(zhì)，強化面對面服藥模式之后，復(fù)發(fā)情況逐步下降。5個月末痰涂片結(jié)果陽性為患者復(fù)發(fā)的危險因素，可能是由于患者自述藥物不良反應(yīng)或其他并發(fā)癥、外出及自覺癥狀減輕病情明顯好轉(zhuǎn)等原因而中斷治療，導(dǎo)致患者并未真正治愈，后期發(fā)生內(nèi)源性復(fù)燃。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，健康體檢或接觸者檢查不易產(chǎn)生結(jié)核病復(fù)發(fā)，下一步應(yīng)針對結(jié)核病復(fù)發(fā)高危人群強化主動干預(yù)措施，利用喀什地區(qū)全民體檢項目早期發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者，避免診斷延誤，影響患者治療效果。

本研究局限性在于僅通過《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》病案數(shù)據(jù)進行回顧性分析，導(dǎo)致某些復(fù)發(fā)危險因素相關(guān)信息缺失，下一步我們將通過調(diào)查問卷收集其他復(fù)發(fā)的危險因素，如治療依從性、家庭經(jīng)濟狀況、體質(zhì)量、吸煙、飲酒、HIV/AID[14]、停藥時殘留空洞、化療方案、化療管理質(zhì)量、標準化規(guī)范化的全程督導(dǎo)化療、并發(fā)慢性肺部疾病、矽肺病情況等，進一步開展深入分析和總結(jié)。

綜上，本研究對喀什地區(qū)登記治療肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)流行特征及影響因素進行了初步探討，尋找可能與結(jié)核病復(fù)發(fā)有關(guān)的原因，可為進一步提高結(jié)核病患者治愈率、減少初治結(jié)核病的復(fù)發(fā)、減輕社會和患者的經(jīng)濟負擔(dān)、緩解患者的心理壓力、改善生命質(zhì)量提供一些有價值的信息，為喀什地區(qū)復(fù)發(fā)結(jié)核病的精準防控提供科學(xué)依據(jù)。