雙歧桿菌通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療肥胖癥的研究進(jìn)展

石砂硼

哈爾濱工程大學(xué)醫(yī)院 黑龍江 哈爾濱 151000

隨著人們生活水平的不斷提高,肥胖人群的比重逐年增加,據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查發(fā)現(xiàn),預(yù)計(jì)到2030年,全球肥胖人數(shù)可達(dá)5.73億,其中有不同的理論解釋,一個(gè)重要原因是人們飲食結(jié)構(gòu)的改變,尤其是高脂飲食方式是產(chǎn)生肥胖的重要因素[1]。而不同的飲食結(jié)構(gòu)可以修飾和改變腸道菌群的組成和結(jié)構(gòu),從而改變宿主在生理代謝方面的功能。健康人體胃腸道內(nèi)90%以上細(xì)菌為厚壁菌門（Firnicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）,還有變形菌門（Proteobacteria）,放線菌門（Actinobacteria）,疣微菌門（Verrucomicrobia）和梭桿菌門（Fusobacteria）等不太豐富的門類[2]。這些微生物構(gòu)成人體動(dòng)態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng),與人體健康息息相關(guān)。雙歧桿菌是人體內(nèi)腸道最多見(jiàn)的原籍菌,具有合成多種人體必需的維生素,促進(jìn)微量元素吸收,占位性屏障作用,拮抗致病菌,免疫增強(qiáng)和預(yù)防衰老等多種重要生理功能[3]。本文綜述了雙歧桿菌通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道菌群治療肥胖癥的研究進(jìn)展,重點(diǎn)介紹了高脂飲食對(duì)腸道菌群組成和功能的影響以及雙歧桿菌治療腸道菌群失調(diào)的作用,最后討論了雙歧桿菌治療肥胖癥的前景及恢復(fù)腸道微生物群多樣性對(duì)于預(yù)防和控制肥胖的重要性

1 高脂飲食可以導(dǎo)致腸道菌群平衡失調(diào)

高脂飲食導(dǎo)致熱量攝入過(guò)多,與肥胖發(fā)生密切相關(guān)。石震[4]的研究顯示,高脂飲食使腸道菌群平衡失調(diào),使其數(shù)量和組成發(fā)生變化,促進(jìn)人體脂肪的合成及在體內(nèi)的沉積。李銘[5]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,經(jīng)高脂飲食處理后的小鼠,其腸道內(nèi)擬桿菌（占23%）和厚壁菌門（占64%）數(shù)量均發(fā)生了明顯變化。而擬桿菌和厚壁菌門是健康人腸道中的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)菌,可以幫助宿主提高營(yíng)養(yǎng)利用率,長(zhǎng)期高脂飲食可導(dǎo)致腸道擬桿菌門呈下降趨勢(shì),而厚壁菌門相對(duì)豐度升高[6]。在高脂飲食組小鼠腸道菌群中,厚壁菌門呈現(xiàn)先高后低的趨勢(shì),擬桿菌們呈現(xiàn)相反趨勢(shì)[7]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)[8],肥胖患者與正常人群的厚壁菌門和擬桿菌門存在顯著異質(zhì)性,但厚壁菌門和擬桿菌門的總量無(wú)明顯差異。當(dāng)肥胖患者體重減輕時(shí),腸道擬桿菌門數(shù)量上升,厚壁菌門數(shù)量下降。而肥胖兒童腸道中厚壁菌門比例升高,擬桿菌門比例下降。康金萍[9]在小鼠生命周期的不同階段發(fā)現(xiàn),腸道菌群中優(yōu)勢(shì)菌群是動(dòng)態(tài)變化的,而腸道菌群中優(yōu)勢(shì)菌群的變化與肥胖發(fā)生密切相關(guān)。

2 腸道菌群誘導(dǎo)肥胖發(fā)生的機(jī)制

2.1 腸道菌群與炎癥反應(yīng)

近年有學(xué)者提出“免疫代謝”學(xué)說(shuō),指的是過(guò)量脂肪細(xì)胞可引起慢性低度炎癥,進(jìn)而導(dǎo)致脂肪組織在肝臟、胰臟、骨骼肌等組織異位沉積及胰島素抵抗等代謝合并癥[10]。因此,慢性低度炎癥狀態(tài)是肥胖的重要病理生理機(jī)制。腫瘤壞死因子（TNF,Tumor necrosis factor）和白介素6（IL-6,Interleukin 6）是經(jīng)典的肥胖相關(guān)炎癥因子。歐陽(yáng)倩[11],在35例肥胖兒童（男18例,女17例,平均年齡9.86+_1.86歲）,對(duì)照組24例正常體重兒童（男11例,女13例,平均年齡9.08+_2.07歲,兩組性別及年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）研究中發(fā)現(xiàn),肥胖組兒童血清炎癥因子IL-6,TNF,和LBP（脂多糖結(jié)合蛋白）升高,提示肥胖兒童處于慢性炎癥狀態(tài),與Hotamisligi和kim等研究結(jié)果一致。此外,歐陽(yáng)倩[11]還提出脂肪因子leptin（leptin,瘦素）GLP-2（Glucagon like peptide2,胰高血糖素素樣肽2）與炎癥因子IL-6,TNF和LBP之間也存在相關(guān)性,GLP-2可減弱LPS（lipopolysaccharide,脂多糖）對(duì)巨噬細(xì)胞的促炎作用,降低IL-6和TNFm RNA表達(dá)水平,且具有劑量依賴性。此外,謝雨飛[12]等還證實(shí)GLP-2可通過(guò)抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinese）磷酸化和NF-KB（activated Bcells,抑制核因子kB）活化,從而抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥。

2.2 腸道菌群與腸-腦軸的關(guān)系

近年研究表明下丘腦不同核團(tuán)之間構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),通過(guò)分泌神經(jīng)肽以及神經(jīng)元間的投射通路在機(jī)體攝食活動(dòng)和能量平衡調(diào)節(jié)活動(dòng)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。下丘腦是能量調(diào)節(jié)的中樞,存在對(duì)多種能量變化的感受器,楊濤[13]認(rèn)為下丘腦存在機(jī)體能量平衡調(diào)節(jié)的調(diào)定點(diǎn)。戴春雨[14]的研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群可以通過(guò)影響下丘腦中的信號(hào)來(lái)誘導(dǎo)肥胖,深入研究發(fā)現(xiàn),厭食肽[15]、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[16]、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子[17]等肽類物質(zhì)通過(guò)腸道微生物對(duì)下丘腦的刺激分泌產(chǎn)生影響。肽YY和胰多肽是腸道分泌的厭食激素,餐后狀態(tài)下被系統(tǒng)釋放[18]。胰多肽通過(guò)下丘腦Y4受體相互作用減少食物攝入,肽YY通過(guò)刺激迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元和下丘腦上的Y2受體抑制食物攝入,產(chǎn)生飽腹感[19]。GLP-1降低胰高血糖素的水平,減緩胃排空,刺激胰島素合成,減少食物攝入[19]。研究發(fā)現(xiàn),無(wú)菌小鼠的GLP-1和肽YY水平降低,腸道內(nèi)感知營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力下降,導(dǎo)致食物攝入量增加[19]。以上研究表明,腸道菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的腸道激素參與腸-腦軸對(duì)攝食的調(diào)節(jié)

3 關(guān)于減肥和益生菌的展望

3.1 會(huì)有真正意義的減肥藥嗎?

“瘦素”（leptin）,是脂肪組織分泌的一種小分子量的蛋白激素,可以抑制人的胃口和進(jìn)食欲望這是身體自我調(diào)控能量失衡的一種反饋機(jī)制。但是肥胖者體內(nèi)瘦素含量并不低,而且血液中瘦素的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于常人。之所以起不到通過(guò)體外補(bǔ)充瘦素來(lái)達(dá)到減肥目地的原因在于,肥胖者的大腦對(duì)于這些高濃度的瘦素信號(hào)沒(méi)有反應(yīng)。所以,當(dāng)人類想研究出一種通過(guò)體外攝入來(lái)改變?nèi)梭w內(nèi)緊密聯(lián)系的各種系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)是很大的。

3.2 益生菌的作用

腸道微生物通過(guò)發(fā)酵分泌物活性化合物,在腸道黏膜內(nèi)誘發(fā)多種反應(yīng),同時(shí)影響肝臟和脂肪組織的細(xì)胞代謝,從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖的體內(nèi)平衡。在一項(xiàng)多中心,雙盲,隨機(jī),安慰劑對(duì)照干預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),將假絲裂桿菌SPM1204,長(zhǎng)芽B.Longum SPM1205和B.LongumSPM1207這三種雙歧桿菌菌株組合喂養(yǎng)給肥胖的高脂飼料喂養(yǎng)大鼠,7周后發(fā)現(xiàn),與單純高脂飼料喂養(yǎng)的大鼠比較,其體脂和脂肪積累減少,脂譜和葡糖糖-胰島素穩(wěn)態(tài)均有改善。

4 結(jié)語(yǔ)

在過(guò)去30年中,隨著全球肥胖人數(shù)不斷增加,肥胖相關(guān)的研究日益受到重視。然而,腸道細(xì)菌雖然能改變?nèi)梭w對(duì)食物能量的轉(zhuǎn)化率,但僅僅從腸道細(xì)菌著手,也不能完全達(dá)到保持健康體型的目的,最根本的還是總熱量收支平衡。隨著人類對(duì)腸道微生物與肥胖關(guān)系的研究加深,恢復(fù)腸道微生物群多樣性將成為預(yù)防和控制肥胖的指導(dǎo)原則。當(dāng)前篩選具有減肥功效益生菌研究還處于早期階段,但這些探索對(duì)于肥胖問(wèn)題提出了新的解決方案。相信隨著人類的科技進(jìn)步,未來(lái)微生物治療在肥胖干預(yù)中會(huì)發(fā)揮重要作用。