趙志宏 羅俊 武英彪 王賽華 朱茜 方明 郇強(qiáng) 張小剛 朱珞寧 田蓓 顧薇 寧忠平

心房顫動是最常見的持續(xù)性心律失常，發(fā)病率隨年齡增長而增加。缺血性卒中是心房顫動患者面臨的主要問題之一。華法林或非維生素K口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOACs）抗凝治療方案是目前預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞的常規(guī)治療方案。出血是抗凝治療的重要并發(fā)癥，高危患者可能會出現(xiàn)危及生命的出血，包括腦出血、消化道出血等。心房顫動最常見的血栓來源是左心耳。左心耳封堵作為一種干預(yù)手段，旨在隔離左心房的左心耳血流，是預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞的另一種替代性治療方案，特別適合于那些不能耐受抗凝治療或有高出血風(fēng)險(xiǎn)及抗凝治療無效的患者。研究表明在預(yù)防心房顫動血栓栓塞方面，左心耳封堵術(shù)效果不劣于華法林［1］，左心耳封堵術(shù)后心房顫動患者不需要繼續(xù)抗凝方案，出血并發(fā)癥顯著減少。一般認(rèn)為左心耳血栓是左心耳封堵術(shù)的禁忌證［2］，此類患者需抗凝治療消除左心耳血栓后行左心耳封堵術(shù)，但隨著左心耳封堵器操作技術(shù)熟練，認(rèn)識的深入，開始對此類患者行左心耳封堵術(shù)治療［3］，并在左心耳置入共識中得到一般性認(rèn)可［4］。本文探討分析上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院心房顫動合并左心耳血栓患者行左心耳封堵術(shù)的安全性和有效性。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

分析2018年6月至2020年12月上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院行左心耳封堵術(shù)的800例心房顫動患者中，同時(shí)經(jīng)冠狀動脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（CT angiography，CTA）和經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）確診的左心耳血栓行左心耳封堵術(shù)的患者共11例，記錄患者基線特征、CHA2DS2-VASc評分、 HAS-BLED評分、術(shù)前和術(shù)后抗血栓治療、左心耳封堵術(shù)適應(yīng)證和圍術(shù)期不良事件。所有患者左心耳封堵術(shù)前均簽署知情同意書，本研究得到周浦醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2021-C-005）。

1. 2 左心耳血栓患者行左心耳封堵術(shù)適應(yīng)證

對經(jīng)CTA、TEE檢查確診的左心耳血栓患者，評估左心耳形態(tài)、大小與相關(guān)心血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系及左心耳血栓形態(tài)、位置、大小。左心耳血栓按部位分為三型：1型，左心耳血栓在左心耳近端并溢出至左心耳口之外心房處；2型，左心耳血栓在距離左心耳口10 mm以內(nèi)，但未溢出至左心耳口之外心房處；3型，左心耳血栓距離左心耳口10 mm以外，至左心耳底部任何部位。1型左心耳血栓為左心耳封堵術(shù)絕對禁忌證。3型左心耳血栓為左心耳封堵術(shù)適應(yīng)證。2型左心耳血栓為左心耳封堵相對禁忌證，是否實(shí)施左心耳封堵術(shù)根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗(yàn)評估決定。三種類型左心耳血栓代表性患者CTA見圖1。11例中有3例患者抗凝治療左心耳血栓消失后行左心耳封堵術(shù)。

1. 3 左心耳封堵術(shù)

患者在全身麻醉氣管插管下進(jìn)行左心耳封堵術(shù)。術(shù)中全程TEE監(jiān)測。穿刺房間隔成功后，靜脈予肝素5000 U，交換送入輸送外鞘及5 F豬尾造影導(dǎo)管至心耳開口，調(diào)整豬尾造影導(dǎo)管輕推對比劑顯影，經(jīng)TEE及數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）測得左心耳開口直徑和深度，選擇輸送內(nèi)鞘和適宜尺寸（D/D1 24/30 mm～28/34 mm規(guī)格）的LAmbre（先健科技，深圳）封堵器或Watchman（波科公司，美國）封堵器，前者于左心房心耳口外打開封堵器內(nèi)盤，送至心耳內(nèi)錨定后，回撤外鞘在口外打開外盤，復(fù)查造影和TEE示封堵器位置合適，復(fù)查超聲心動圖示封堵器位置良好，傘周未探及殘余漏，牽拉穩(wěn)定，遂緩慢釋放封堵器，TEE評估封堵器與左心耳、左回旋支、二尖瓣之間的關(guān)系，確認(rèn)對周圍結(jié)構(gòu)無影響。圍術(shù)期調(diào)整肝素用量，保持活化凝血時(shí)間（activatedclotting rime，ACT）250～350 s。6例患者經(jīng)股動脈入徑送EZ血栓保護(hù)裝置（H74920100-1900，波科國際醫(yī)療貿(mào)易上海有限公司，美國）至左、右側(cè)頸內(nèi)動脈保護(hù)。

1. 4 左心耳封堵術(shù)后隨診

對所有11例患者在術(shù)后8～12周行臨床評估和TEE復(fù)查，明確左心耳封堵效果及是否存在器械相關(guān)血栓（device-related thrombus，DRT）。術(shù)后1個月和6個月進(jìn)行經(jīng)胸超聲心動圖檢查。記錄所有不良事件，包括出血并發(fā)癥、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attacks，TIA）、輕微或致殘卒中、心力衰竭和其他血栓栓塞事件及心腦血管疾病死亡和全因死亡。

1. 5 左心耳封堵術(shù)后抗凝方案

左心耳封堵術(shù)后繼續(xù)抗凝治療方案。對有抗凝禁忌患者，給予雙聯(lián)抗血小板治療，8～12周后TEE復(fù)查無DRT，維持給予雙聯(lián)抗血小板治療，6個月后改為阿司匹林或氯吡格雷。如8～12周后TEE復(fù)查明確DRT診斷，繼續(xù)抗凝選用華法林或NOACs（包括達(dá)比加群酯和利伐沙班），3～6個月后TEE復(fù)查無DRT后改給予雙聯(lián)抗血小板治療，長期口服。

1. 6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件20（version 20，SPSS）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。描述性和分類變量以頻率和百分比表示。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位間距來描述。利用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)對正態(tài)性條件進(jìn)行評價(jià)。計(jì)量采用Student’st檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 患者基本臨床特征

本組共納入11例患者，陣發(fā)性心房顫動2例，持續(xù)及長程持續(xù)性心房顫動患者9例（表1）。年齡為57～93（78.0±8.3）歲。CHA2DS2-VASc評分為4～8 （6.2±1.2）分， HAS-BLED評分為2～6（3.6±1.1）分。所有心房顫動患者均先行華法林或NOACs抗凝方案，3例患者（表2，病例1～3）抗凝后復(fù)查TEE血栓消失，行左心耳封堵，其余8例抗凝治療后血栓未消失，不能耐受或拒絕長期抗凝方案及拒絕外科左心耳切除術(shù)。

表1 11 例左心耳血栓患者基本特征

表2 11 例患者左心耳封堵適應(yīng)證及隨訪抗栓方案

2. 2 患者手術(shù)過程

11例患者均首次嘗試完成左心耳封堵術(shù)，3例抗凝治療左心耳內(nèi)血栓消失后左心耳封堵分別用LAmbre（病例2）和Watchman（病例1和3）封堵器；其他患者均用LAmbre裝置。1例（病例10）合并二尖瓣狹窄，左心耳封堵同時(shí)行二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)，術(shù)后恢復(fù)竇性心律。6例患者（病例4、5、6、7、9、10）使用頸內(nèi)動脈血栓保護(hù)裝置（表3）。住院時(shí)間為8（5，12）d。除1例患者（病例9）左心耳封堵術(shù)后返回病區(qū)TIA發(fā)作但出院后隨診未再發(fā)生外，所有患者圍術(shù)期均未觀察到出血并發(fā)癥和明顯的缺血性腦血管事件。

2. 3 隨訪

術(shù)后1、3、6及12個月隨訪。中位隨訪時(shí)間為6（6，13）個月。根據(jù)基線特征和手術(shù)適應(yīng)證決定術(shù)后抗凝/抗血小板治療。左心耳封堵術(shù)前和術(shù)后的抗凝/抗血小板治療方案和隨訪期間的變化見表2。所有患者均在術(shù)后8～12周行TEE復(fù)查，無封堵器周邊漏＞3 mm病例。3例診斷DRT患者（病例4、7、9）均為術(shù)中使用濾網(wǎng)型頸內(nèi)動脈血栓保護(hù)裝置（表3）。1例患者（病例4）合并腎功能不全，左心耳封堵術(shù)后華法林抗凝8周后復(fù)查DRT，予以利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷16周后TEE復(fù)查血栓機(jī)化，謹(jǐn)慎改為雙聯(lián)抗血小板藥物長期口服，術(shù)后1年，復(fù)查TEE再現(xiàn)左心耳血栓，患者高齡住養(yǎng)老院、心腎功能不全，繼續(xù)TEE復(fù)查存在困難，被迫恢復(fù)華法林［盡可能調(diào)整國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）為2左右］聯(lián)合阿司匹林100 mg，每日1次。所有患者隨訪期間未發(fā)生心血管死亡和全因死亡、重大缺血性腦血管事件、心力衰竭惡化和重大出血事件。

表3 11 例患者左心耳封堵手術(shù)過程及預(yù)后

3 討論

心房顫動發(fā)生心房血栓最常見的部位是左心耳，左心耳之外的血栓形成比例＜5%［5］。心房顫動伴左心耳血栓診斷后，經(jīng)典治療是華法林抗凝，現(xiàn)也用NOACs抗凝方案； 3～6個月后TEE評估，一般血栓消失或顯著縮小，部分為永久存在及機(jī)化，需長期抗凝治療。其間不能預(yù)測及預(yù)防血栓脫落發(fā)生栓塞事件。對比劑混合不充分、左心耳內(nèi)乳頭肌豐富和血栓表現(xiàn)多樣性等原因是CTA對左心耳血栓假陽性診斷率顯著增高的原因，這對CTA評估左心耳血栓的準(zhǔn)確性提出了更高的要求。TEE作為左心耳血栓診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，最具有診斷價(jià)值，但老年體弱者反復(fù)TEE檢查往往不能耐受。持續(xù)長期抗凝治療方案對老年患者來說，最大的問題是不能耐受，尤其是服用華法林，要定期到醫(yī)院復(fù)查INR較麻煩，且INR波動大，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增大，影響抗凝效果。盡管現(xiàn)在有直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯、凝血因子Xa抑制劑利伐沙班等替代，但證據(jù)尚不十分充分［6-7］。心房顫動患者左心耳中存在血栓，發(fā)生栓塞性卒中是大概率事件。另一方面，盡管有充分的抗凝治療方案，左心耳中的持續(xù)血栓仍然是一個重要的問題。左心耳血栓使心房顫動患者復(fù)律困難，而這對于心房顫動伴快心室率患者可能是一個特別重要的問題，盡管可以行房室結(jié)消融聯(lián)合His束或左束支起搏，但預(yù)防左心房尤其是左心耳血栓問題更加凸顯。心房顫動伴左心耳血栓患者若抗凝方案不能耐受則治療更加困難［8］。

左心耳封堵的經(jīng)典研究排除了左心耳血栓患者［9］，目前心房顫動指南及共識把TEE或CTA檢查探測到左心房或左心耳內(nèi)血栓或疑似血栓者列為左心耳封堵術(shù)禁忌證［2，10-11］，而左心耳封堵術(shù)患者通常為高齡、體質(zhì)弱，合并更多其他疾?。?2］。隨著對左心耳內(nèi)血栓病理演變認(rèn)識的加深［13］，隨著術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的不斷提高，對左心耳封堵器封堵特點(diǎn)的熟悉，開始有報(bào)道對心房顫動合并左心耳血栓患者行左心耳封堵術(shù)治療病例［14］，已有的報(bào)道一致認(rèn)為非左心耳口部的左心耳血栓患者，左心耳封堵成功率高，且沒有圍術(shù)期的嚴(yán)重出血或缺血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)；隨訪期間無術(shù)后缺血事件，隨訪6個月中偶有DRT發(fā)生［15］。近期對58例左心耳血栓患者行左心耳封堵術(shù)的綜述認(rèn)為，對位于左心耳遠(yuǎn)端的左心耳血栓，左心耳封堵術(shù)可能是一種可行的選擇，但其中遠(yuǎn)期的安全性和有效性仍需要進(jìn)一步觀察，該綜述用的封堵器類型以Amplatzer Amulet最多，其次是Watchman和ACP，LAmbre最少（僅5例）［9］。LAmbre的應(yīng)用尚需積累更多的經(jīng)驗(yàn)［16］。基于此，美國心房顫動指南曾提出，充分的抗凝治療后仍有血栓栓塞事件或有左心耳血栓，是左心耳封堵術(shù)潛在的適應(yīng)證［17］。

對左心耳血栓患者行左心耳封堵過程中，左心耳形態(tài)、左心耳血栓適宜位置決定了在左心耳封堵中避免觸碰左心耳內(nèi)部血栓引起左心耳內(nèi)血栓脫落是關(guān)鍵［18-19］。目前有限的適應(yīng)證包括左心耳中部以下血栓， 抗凝治療方案不能消除或不能耐受。操作上至少要求術(shù)者操作技術(shù)熟練，左心耳造影溫柔，封堵時(shí)盡可能少或不接觸左心耳內(nèi)部，精準(zhǔn)定位一次性成功，使用頸內(nèi)動脈血栓保護(hù)裝置等［20］。本研究中11例心房顫動患者除2例經(jīng)抗凝治療左心耳血栓消失后左心耳封堵時(shí)用Watchman封堵器外，其余病例均用LAmbre封堵器。LAmbre設(shè)計(jì)有以下優(yōu)點(diǎn)：傘盤支架設(shè)計(jì)，徑向支撐左心耳，固定盤將封堵器固定于左心耳內(nèi)，密封盤覆蓋左心耳心房面；常規(guī)型號規(guī)格多，對左心耳可實(shí)現(xiàn)完全封堵；左心耳近端錨定，鞘管無需深入心耳；配適的輸送鞘尺寸較小，減少術(shù)中對血管和心臟組織的損傷。在操作中，對LAmbre封堵置入技術(shù)作了改進(jìn)，首先，最大限度采取預(yù)防措施，豬尾導(dǎo)管在左心耳口處造影，避免接觸左心耳血栓；測量基于TEE及DSA測量，LAmbre不用放到左心耳內(nèi)，在左心耳開口處逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)推進(jìn)，TEE指示下封堵器抵達(dá)左心耳適當(dāng)?shù)奈恢煤笕缤蜷_傘一樣一次性釋放，將左心耳內(nèi)血栓完全封堵在左心耳內(nèi)部。所有患者的左心耳封堵術(shù)均由同一操作者和心血管造影專家進(jìn)行，這可能是本研究中所報(bào)道的良好手術(shù)結(jié)果的主要因素。 現(xiàn)通常認(rèn)為雙側(cè)頸內(nèi)動脈血栓保護(hù)裝置是成功實(shí)施左心耳封堵時(shí)預(yù)防血栓脫落到大腦中動脈造成栓塞所需要的［21］。血栓保護(hù)裝置也不能完全保證無卒中事件發(fā)生，這是要考慮的問題。也不除外其他患者臨床上可能發(fā)生不明顯的腦血管或其他血管栓塞，實(shí)踐中有不用頸內(nèi)動脈血栓保護(hù)裝置的報(bào)道［3］。本組11例患者，明確有左心耳血栓的8例患者中6例使用左右頸內(nèi)動脈血栓保護(hù)裝置，2例未使用，1例使用左右頸內(nèi)動脈血栓保護(hù)裝置術(shù)后返回病區(qū)發(fā)生TIA一次，以后未再發(fā)作。

心房顫動合并左心耳血栓患者左心耳封堵術(shù)前后抗凝/抗血小板治療方案尚無定論。本研究認(rèn)為，可以短時(shí)期內(nèi)耐受抗凝方案，并且左心耳封堵術(shù)適應(yīng)證是持續(xù)左心耳血栓，封堵術(shù)后抗凝，8～12周后TEE復(fù)查。抗凝不能耐受如出血等情況下，左心耳封堵術(shù)后直接用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，或單一抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療，個體化的抗栓方案可能對預(yù)防DRT形成有影響；8～12周后TEE復(fù)查正常時(shí)，抗血小板方案為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療方案，3～6個月后改為阿司匹林或氯吡格雷［20］。本組患者術(shù)后8～12周TEE復(fù)查，3例發(fā)現(xiàn)DRT，均采用長期抗凝方案，僅在TEE復(fù)查血栓消失及機(jī)化下，或患者不能耐受繼續(xù)抗凝方案時(shí)，考慮改用雙聯(lián)抗血小板治療方案。盡管本研究病例數(shù)不多，但初步說明左心耳血栓患者行左心耳封堵術(shù)后易發(fā)生DRT傾向，這個現(xiàn)象需更多病例觀察證實(shí)。

本研究報(bào)道的左心耳血栓患者行左心耳封堵術(shù)，均由左心耳封堵術(shù)對經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師和食管超聲醫(yī)師及麻醉師協(xié)同進(jìn)行，與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥極少。

本研究局限性在于，這是一項(xiàng)非隨機(jī)的觀察性研究；與經(jīng)典抗凝治療方案相比，左心耳血栓患者行左心耳封堵術(shù)作為替代治療方案，實(shí)踐中是可行的。但樣本小，不能充分證明左心耳血栓患者行左心耳封堵術(shù)的中遠(yuǎn)期臨床療效和安全性，尚需更多病例的臨床研究證實(shí)。

總之，心房顫動合并左心耳血栓患者首選華法林或NOACs抗凝方案，對抗凝無效或不能耐受、適合左心耳封堵術(shù)左心耳血栓的患者，左心耳封堵術(shù)是可選擇的替代性治療方案。DRT發(fā)生率需更大樣本進(jìn)一步觀察。驗(yàn)證左心耳封堵術(shù)在左心耳血栓治療中的有效性和安全性，還需要更多病例的隨機(jī)研究來證實(shí)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突