王利軍 龔成武 劉季春

室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）是最常見(jiàn)的簡(jiǎn)單先天性心臟病（先心?。己?jiǎn)單先心病的50%～60%［1］。傳統(tǒng)的外科直視修補(bǔ)術(shù)存在創(chuàng)傷大、恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)、需體外循環(huán)、并發(fā)癥多等不足［2］。2002年出現(xiàn)的經(jīng)皮封堵術(shù)自應(yīng)用以來(lái)就以其微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快和住院時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)［3］，在國(guó)內(nèi)廣泛用于治療VSD。但介入封堵術(shù)存在放射線(xiàn)輻射［4］，易引起血管相關(guān)并發(fā)癥，不能用于血管直徑較小嬰兒的VSD治療［5］。2006年由國(guó)內(nèi)學(xué)者結(jié)合外科修補(bǔ)術(shù)及介入封堵的優(yōu)點(diǎn)，開(kāi)創(chuàng)出經(jīng)胸封堵術(shù)治療VSD［6］，該技術(shù)同時(shí)具有避免體外循環(huán)、放射線(xiàn)輻射，不受嬰幼兒年齡、體重限制等優(yōu)點(diǎn)，備受外科醫(yī)師及患者青睞，但存在胸部有切口、學(xué)習(xí)曲線(xiàn)長(zhǎng)、瓣膜損傷、心律失常、傷口感染等潛在嚴(yán)重并發(fā)癥的可能［7-8］。目前，經(jīng)皮封堵術(shù)與經(jīng)胸封堵術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)，在療效、并發(fā)癥發(fā)生率、住院時(shí)間、手術(shù)費(fèi)用方面存在爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外有關(guān)于兩者之間的對(duì)照研究，但尚無(wú)定論。因此，本文通過(guò)檢索相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，比較經(jīng)胸封堵術(shù)和經(jīng)皮封堵術(shù)的手術(shù)療效、安全性及并發(fā)癥等情況的差異。

1 對(duì)象與方法

1. 1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已公開(kāi)發(fā)表的對(duì)照試驗(yàn)，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、前瞻性隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究，或基于回顧性隊(duì)列進(jìn)行的傾向性得分匹配研究；（2）經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診為單純VSD患者，不合并其他畸形，膜周型（包含膜部瘤型）VSD占比＞80%，患者的年齡、性別、國(guó)籍和種族則不受限制；（3）試驗(yàn)組采用經(jīng)胸封堵術(shù)治療VSD，對(duì)照組采用經(jīng)皮封堵術(shù)治療VSD；（4） 臨床指標(biāo)包括手術(shù)成功率、總并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間及醫(yī)療費(fèi)用；（5）僅限可獲得全文且數(shù)據(jù)完整的論著，文種限中、英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重要資料數(shù)據(jù)不全且無(wú)法聯(lián)系作者；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（選擇其中質(zhì)量最好的一篇）；（3）病例對(duì)照試驗(yàn)、病例系列、病例報(bào)道等研究類(lèi)型；（4）會(huì)議文摘、綜述、快報(bào)、評(píng)論等文章類(lèi)型。

1. 2 檢索策略

本文通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library英文數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)知網(wǎng)、Web of Science和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年12月11日。英文檢索詞包括ventricular septal defect、transthoracic、perventricular、minimally、transcatheter、percutaneous等；中文檢索詞包括室間隔缺損、經(jīng)胸微創(chuàng)封堵、經(jīng)皮封堵等。檢索中英文文獻(xiàn)，對(duì)檢索文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)也進(jìn)行了分析。英文檢索策略如下：［ventricular septal defect（Title/Abstract）OR ventricular septal defects（Title/Abstract）OR VSD（Title/Abstract） OR VSDS（Title/Abstract）］、［transcatheter（Title/Abstract）OR percutaneous（Title/Abstract） OR interventional（Title/Abstract）OR transfemoral（Title/Abstract）OR catheter（Title/Abstract） OR intervention（Title/Abstract）］、［transthoracic（Title/Abstract）OR perventricular（Title/Abstract）OR minimally invasive（Title/Abstract）］；中文檢索策略如下：主題（室間隔缺損）*主題（經(jīng)皮OR介入）*主題（經(jīng)胸OR經(jīng)心室OR微創(chuàng)）*主題（封堵）。各數(shù)據(jù)庫(kù)分別獲得英文文獻(xiàn)198篇、545篇、16篇；中文文獻(xiàn)746篇、132篇、398篇。

1. 3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

所有納入的研究都需要包含患者的基線(xiàn)特征，以及二分類(lèi)變量和連續(xù)變量的數(shù)據(jù)。根據(jù)事先制定好的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，按照制定的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，至少描述以下變量中一項(xiàng)：（1）成功率，有無(wú)封堵失敗的描述；（2）并發(fā)癥，包括殘余分流、心律失常、新發(fā)瓣膜功能不全、心包積液、切口并發(fā)癥。排除沒(méi)有完整信息的簡(jiǎn)單摘要和數(shù)據(jù)重疊或不足的研究。通訊、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告和文獻(xiàn)綜述被排除。心肌梗死或創(chuàng)傷所致獲得性VSD的文獻(xiàn)被排除。當(dāng)多個(gè)文獻(xiàn)均來(lái)源于同一作者或同一機(jī)構(gòu)時(shí)，為避免數(shù)據(jù)重復(fù)，只納入數(shù)量最大或者質(zhì)量最好的研究。

1. 4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本文納入文獻(xiàn)均為隊(duì)列研究，故采用紐卡斯?fàn)?渥太華評(píng)分量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進(jìn)行評(píng)估。部分文獻(xiàn)關(guān)于研究設(shè)計(jì)及隊(duì)列研究的要素缺失，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量下降。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI為合并效應(yīng)值；計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI為總效應(yīng)量，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)用I2統(tǒng)計(jì)值進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)I2＜50%時(shí)，認(rèn)為各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；當(dāng)I2＞50%時(shí)，認(rèn)為各研究間存在明顯異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。采用敏感性分析有無(wú)單個(gè)結(jié)果對(duì)于整個(gè)研究影響過(guò)大的情況，評(píng)價(jià)研究的穩(wěn)定性。手術(shù)成功率、手術(shù)時(shí)間根據(jù)手術(shù)例數(shù)是否占優(yōu)進(jìn)行亞組分析（SubA：經(jīng)胸封堵手術(shù)例數(shù)＞經(jīng)皮封堵手術(shù)例數(shù)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)；SubB：經(jīng)胸封堵手術(shù)例數(shù)＜經(jīng)皮封堵手術(shù)例數(shù)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)）。

2 結(jié)果

2. 1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

在納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，共納入10篇文獻(xiàn)［9-18］，均為回顧性隊(duì)列研究，包括2286例VSD患者，其中經(jīng)胸封堵組1299例，經(jīng)皮封堵組987例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

表1 納入研究的基線(xiàn)資料

2. 2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

10篇文獻(xiàn)根據(jù)NOS進(jìn)行評(píng)價(jià)，文獻(xiàn)評(píng)分為（7.7±1.0）分（表2）。

表2 NOS 隊(duì)列研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)（分）

2. 3 偏倚分析

采用漏斗圖分析手術(shù)成功率的發(fā)表偏倚。納入的10篇文獻(xiàn)的手術(shù)成功率存在一定的發(fā)表偏倚（圖2）。

圖2 手術(shù)成功率的漏斗圖

2. 4 Meta分析結(jié)果

2. 4. 1 手術(shù)成功率 10篇隊(duì)列研究［9-18］比較了手術(shù)成功率，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2=16%（P=0.29），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示經(jīng)胸封堵組的手術(shù)成功率高于經(jīng)皮封堵組［95.8%（1244/1299）比92.6%（914/987）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR1.65，95%CI1.14～2.40，P=0.008，圖3）。進(jìn)一步行亞組分析發(fā)現(xiàn)，SubA：經(jīng)胸封堵組手術(shù)成功率高于經(jīng)皮封堵組［95.9%（1042/1087）比91.2%（573/628）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR2.00，95%CI1.32～3.05，P=0.001）；SubB：兩組間手術(shù)成功率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.80，95%CI0.35～1.82，P=0.59）。

圖3 兩組患者手術(shù)成功率比較及亞組分析

2. 4. 2 總并發(fā)癥發(fā)生率 10篇隊(duì)列研究［9-18］描述了并發(fā)癥總發(fā)生率，I2=91%＞50%（P＜0.00001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組的總并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR1.78，95%CI0.81～3.90，P=0.15，圖4）。敏感性分析顯示有1篇文獻(xiàn)［10］對(duì)異質(zhì)性及結(jié)果均存在明顯影響，剔除該篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，提示研究間異質(zhì)性明顯下降（I2=53%，P=0.03），經(jīng)胸封堵組總并發(fā)癥發(fā)生率高于經(jīng)皮封堵組［36.5%（318/872）比22.2%（187/842）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR2.30，95%CI1.55～3.42，P＜0.0001，圖5）。進(jìn)一步行亞組分析發(fā)現(xiàn)，SubA：I2=94%＞50%（P＜0.00001），兩組間的總并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.96，95%CI0.76～1.21，P=0.72）；SubB：I2=0（P＜0.00001），經(jīng)胸封堵組總并發(fā)癥發(fā)生率高于經(jīng)皮封堵組［36.3%（77/212）比20.9%（75/359）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR4.05，95%CI2.54～6.45，P＜0.00001，圖6）。對(duì)SubA進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，1篇文獻(xiàn)［10］對(duì)異質(zhì)性及結(jié)果均存在明顯影響，剔除該篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)后提示研究間異質(zhì)性明顯下降（I2=6%，P=0.36），經(jīng)胸封堵組總并發(fā)癥發(fā)生率高于經(jīng)皮封堵組［36.5%（241/660）比23.2%（112/483）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR1.67，95%CI1.26～2.21，P=0.0003，圖7）。

圖4 兩組總并發(fā)癥發(fā)生率比較

圖5 總并發(fā)癥發(fā)生率敏感性分析（剔除文獻(xiàn)［10］）

圖6 總并發(fā)癥發(fā)生率亞組分析

圖7 總并發(fā)癥發(fā)生率亞組敏感性分析（剔除文獻(xiàn)［10］）

2. 4. 3 手術(shù)時(shí)間 8篇隊(duì)列研究［9-14，16，18］描述手術(shù)時(shí)間?？傮w異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2=99%（P＜0.00001），敏感性分析后異質(zhì)性無(wú)明顯改變，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。總體結(jié)果顯示經(jīng)胸封堵組手術(shù)時(shí)間與經(jīng)皮封堵組手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD1.82，95%CI–25.13～28.76，P=0.89）。進(jìn)一步行亞組分析，SubA與SubB異質(zhì)性均有下降，I2分別為86%、89%，但仍＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)各亞組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SubA：經(jīng)胸封堵組手術(shù)時(shí)間短于經(jīng)皮封堵組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD–28.81，95%CI–37.67～–19.94，P＜0.00001）；SubB：經(jīng)胸封堵組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于經(jīng)皮封堵組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD33.45，95%CI19.85～47.05，P＜0.00001，圖8）。

圖8 兩組手術(shù)時(shí)間比較及亞組分析

2. 4. 4 術(shù)后住院時(shí)間 10篇隊(duì)列研究［9-18］描述術(shù)后住院時(shí)間。采用MD統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2=95%＞50%（P＜0.00001），敏感性分析后異質(zhì)性無(wú)明顯改變，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)胸封堵組術(shù)后住院時(shí)間長(zhǎng)于經(jīng)皮封堵組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD0.83，95%CI0.40～1.26，P=0.0002，圖9）。

圖9 兩組術(shù)后住院時(shí)間比較

2. 4. 5 手術(shù)費(fèi)用 7篇隊(duì)列研究［11-15，17-18］描述手術(shù)費(fèi)用。異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2=98%＞50%（P＜0.00001），敏感性分析后異質(zhì)性無(wú)明顯改變，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)胸封堵組手術(shù)費(fèi)用高于經(jīng)皮封堵組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD0.26，95%CI0.02～0.50，P=0.03，圖10）。

圖10 兩組手術(shù)費(fèi)用比較

3 討論

本研究納入的10篇文獻(xiàn)對(duì)手術(shù)成功率進(jìn)行偏倚分析，提示結(jié)果存在一定的發(fā)表偏倚，分析文獻(xiàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，影響偏倚文獻(xiàn)［12］數(shù)據(jù)收集時(shí)期為2007年至2011年，較其他文獻(xiàn)數(shù)據(jù)收集時(shí)期明顯偏早，考慮原因是此時(shí)期經(jīng)胸封堵術(shù)為臨床應(yīng)用早期，技術(shù)尚不成熟，故經(jīng)胸封堵成功率偏低，而2007年至2011年經(jīng)皮封堵術(shù)已臨床應(yīng)用5～10年，技術(shù)發(fā)展及推廣已相對(duì)成熟。

本研究評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：經(jīng)胸封堵術(shù)患者年齡小于經(jīng)皮封堵術(shù)，理論上，經(jīng)胸封堵術(shù)切口路徑不受血管直徑限制，故適應(yīng)證的最低年齡限制可進(jìn)一步放寬。經(jīng)胸封堵術(shù)治療VSD手術(shù)成功率、住院時(shí)間及手術(shù)費(fèi)用高于經(jīng)皮封堵術(shù)，而兩組間手術(shù)并發(fā)癥總發(fā)生率和手術(shù)時(shí)間則均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步亞組分析顯示：手術(shù)成功率、總并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間在不同亞組間的結(jié)果不同，結(jié)論存在爭(zhēng)議。我們分析這種顯著差異的原因有：（1）兩者手術(shù)適應(yīng)證并不完全一致，經(jīng)胸封堵適應(yīng)證范圍相對(duì)經(jīng)皮封堵要寬。（2）技術(shù)掌握的學(xué)習(xí)曲線(xiàn)有區(qū)別，經(jīng)胸封堵術(shù)難度比經(jīng)皮封堵術(shù)大，學(xué)習(xí)曲線(xiàn)更長(zhǎng)。（3）兩種術(shù)式發(fā)明與推廣時(shí)間存在差異，經(jīng)胸封堵術(shù)要明顯晚于經(jīng)皮封堵術(shù)，經(jīng)驗(yàn)積累少于經(jīng)皮封堵術(shù)。發(fā)表偏倚分析顯示影響偏倚文獻(xiàn)數(shù)據(jù)［12］收集于2007年至2011年，此時(shí)期經(jīng)胸封堵術(shù)經(jīng)驗(yàn)明顯少于經(jīng)皮封堵術(shù)，手術(shù)成功率亦明顯低于經(jīng)皮封堵術(shù)。提示隨著手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和經(jīng)驗(yàn)的積累后，經(jīng)胸封堵術(shù)手術(shù)成功率更高。（4）兩種術(shù)式的開(kāi)展在不同醫(yī)院存在明顯差異，并發(fā)癥總發(fā)生率敏感性分析顯示有1篇文獻(xiàn)［10］對(duì)結(jié)果存在影響，剔除該篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)后經(jīng)胸封堵術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率則高于經(jīng)皮封堵術(shù)，該文獻(xiàn)作者單位開(kāi)展經(jīng)胸封堵術(shù)例數(shù)明顯較其他單位例數(shù)多，同時(shí)經(jīng)胸封堵術(shù)數(shù)量明顯多于經(jīng)皮封堵術(shù)，并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于經(jīng)皮封堵術(shù)，推測(cè)其相應(yīng)技術(shù)水平應(yīng)高于經(jīng)皮封堵術(shù)水平。

檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)目前暫未見(jiàn)關(guān)于經(jīng)胸封堵術(shù)與經(jīng)皮封堵術(shù)治療VSD的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。本研究為首次評(píng)價(jià)，但仍存在一定的局限性：（1）納入文獻(xiàn)全部是中國(guó)人發(fā)表的文獻(xiàn)，封堵器選擇多為國(guó)產(chǎn)改良封堵器。（2）納入研究主要為非隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，病例數(shù)偏少，論證強(qiáng)度及數(shù)量受到限制。（3）臨床應(yīng)用經(jīng)胸封堵術(shù)治療VSD的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及例數(shù)尚偏少，仍需要更多國(guó)內(nèi)外心血管中心不斷收集病例，積累經(jīng)驗(yàn)，隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，進(jìn)行長(zhǎng)期臨床觀(guān)察研究來(lái)驗(yàn)證其遠(yuǎn)期療效和安全性。（4）各單位間樣本量差異較大，大部分單位樣本量較少，需要更大樣本量數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步分析?？傮w而言，由于文獻(xiàn)質(zhì)量存在一定局限性，故提供的證據(jù)有限，需要更多前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步對(duì)比這兩種技術(shù)的優(yōu)劣。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突