服用非甾體抗炎藥期間如何做好用藥監(jiān)護？

李耀華

【中圖分類號】R573.2 【文獻標(biāo)識碼】B 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.11.254

非甾體抗炎藥（NSAIDs）作為臨床上常見的一類藥物，具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用。隨著臨床上對非甾體抗炎藥研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)該藥物在很多惡性腫瘤（如：皮膚癌、結(jié)腸癌、食管癌等）輔助治療中發(fā)揮重要作用。但是長期應(yīng)用非甾體抗炎藥進行治療可能會引起患者出現(xiàn)消化道出血、哮喘等不良反應(yīng)，增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，輕則影響患者用藥的依從性，降低了治療效果，重則危及患者生命安全。因此如何在非甾體抗炎藥用藥過程中通過藥學(xué)監(jiān)護確?；颊甙踩盟幹陵P(guān)重要。

首先，讓我們了解一下非甾體抗炎藥在臨床上有哪些用途。第一，被應(yīng)用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中。臨床大量試驗證實，與其他藥物相比，非甾體抗炎藥的抗風(fēng)濕與消炎止痛的功效更強，因此將其應(yīng)用在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床治療中，能夠明顯改善患者的臨床癥狀，獲得滿意的治療效果。非甾體抗炎藥也可以被應(yīng)用在局部或者全身性疾病引起的各類術(shù)后熱與感染的治療中，除此之外，非甾體抗炎藥還能夠有效地緩解運動性損傷，例如用于治療肩周炎引起的活動障礙、腫脹、疼痛等，能夠獲得滿意的效果。第二，被應(yīng)用于各類心血管疾病的預(yù)防與治療中。臨床上已經(jīng)有相關(guān)試驗證實心肌梗塞的患者長時間應(yīng)用一定劑量的阿司匹林，能夠降低梗塞的復(fù)發(fā)率，并且還能明顯地緩解缺血性心臟病與穩(wěn)定或者不穩(wěn)定性心絞痛的癥狀。第三，應(yīng)用于腫瘤的預(yù)防與治療中。近年來，研究表明非甾體抗炎藥在許多惡性腫瘤的預(yù)防和治療中，發(fā)揮著一定的作用，能夠延長腫瘤患者生存時間，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。COX-2在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。NSAIDs的作用機制在于抑制合成前列腺素所必需的環(huán)氧酶（COX），達到抗腫瘤的目的。NSAIDs可以通過抑制COX-2和非COX-2的機制，抑制腫瘤細胞的有絲分裂，誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制腫瘤血管生成、侵襲及轉(zhuǎn)移。

接下來，讓我們看看臨床上常見的非甾體抗炎藥藥物有哪些？第一類：非選擇性環(huán)氧酶抑制藥。其中比較常見的有六種：（1）水楊酸類，以阿司匹林為代表，這類非甾體抗炎藥的鎮(zhèn)痛與解熱效果顯著，臨床上主要用于治療各類肌肉痛、神經(jīng)痛、牙痛、頭痛、感冒發(fā)熱等，針對急性風(fēng)濕患者，在服用大劑量的阿司匹林24～48h后能夠迅速改善其急性風(fēng)濕的癥狀，而小劑量阿司匹林主要用于腦缺血病與缺血性心臟病等治療中，發(fā)揮抗血栓的功效。（2）苯胺類。以對乙酰氨基酚為代表，是臨床上用于解熱鎮(zhèn)痛的首選藥物，不但具備抗風(fēng)濕與抗炎的功效，其他的適應(yīng)癥、作用強度均通阿司匹林比較相似，因此常常被用作阿司匹林的替代物。（3）芳基乙酸類。這類藥物以吲哚美辛為典型，該藥物的鎮(zhèn)痛、解熱以及抗炎的功效是阿司匹林的20～30倍，臨床上常常用于治療腱鞘炎、滑膜炎以及關(guān)節(jié)囊炎等，但是這類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高且重，所以臨床上不作為日常解熱、鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用。（4）芳基丙酸類。以布洛芬藥物為代表，該類藥物具備較強的抗炎功效，但是其耐藥性比較顯著，并且在用藥后不會引起明顯的腸道反應(yīng)，臨床上主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于一般的解熱鎮(zhèn)痛，療效與阿司匹林相似。（5）鄰氨基苯甲酸類。以甲芬那酸為代表藥物，這類藥物以口服為主，服藥后能夠獲得較好的吸收效果，一般在服藥后2h血藥濃度便可以達到最高峰，半衰期為3～4h。（6）吡唑酮類。常見的藥物為保泰松，該藥物具備較好的抗風(fēng)濕、抗炎等功效，其鎮(zhèn)痛解熱的效果不顯著，常常應(yīng)用大劑量治療痛風(fēng)。第二類：選擇性環(huán)氧酶抑制劑。常見的藥物有三種類型。一是，美洛昔康。該藥物屬于強效的環(huán)氧酶抑制劑，不會對腎臟與胃腸道產(chǎn)生較大的損害，半衰期的時間為22h左右，臨床上常常用于軟組織炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎的治療中，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的功效。二是，塞來昔布。這類藥物是首個應(yīng)用在臨床上的環(huán)氧酶抑制劑，經(jīng)口服后便可以獲得理想的效果，用藥2～4h血藥濃度達到最高峰，半衰期為11h，廣泛應(yīng)用在術(shù)后鎮(zhèn)痛、痛經(jīng)、牙痛中，不會造成明顯的胃腸道反應(yīng)，但是磺胺類藥物過敏的患者不可服用。三是尼美舒利。這類藥物經(jīng)口服后，其生物利用度超過90%，并且這類藥物的藥效不會受到飲食的影響，半衰期為2～4.7h，具備很強的解熱鎮(zhèn)痛與抗炎功效，相比于阿司匹林，其鎮(zhèn)痛作用高24倍，口服解熱作用比對乙酰氨基酚強200倍。

非甾體抗炎藥在臨床上應(yīng)用中有哪些不良反應(yīng)呢？總結(jié)起來，非甾體抗炎藥常見不良臨床反應(yīng)主要包含以下幾類：第一，胃腸道損害。這也是應(yīng)用非甾體抗炎藥后最常見的不良反應(yīng)，患者主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛、消化不良、十二指腸潰瘍、十二指腸糜爛等，不良反應(yīng)嚴重時還可能誘發(fā)胃腸出血或者穿孔以及引起胃腸排空障礙等。非甾體抗炎藥引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)與COX擁有COX-1與COX-2兩類同工酶相關(guān)，當(dāng)非甾體抗炎藥的用藥劑量高于抑制劑的藥物劑量時，便會引起胃出血、胃穿孔、十二指腸潰瘍以及出血等，若應(yīng)用選擇性抑制劑，雖然可以在一定程度上降低胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率，但是容易引起患者出現(xiàn)陣發(fā)性房顫、心力衰竭、高血壓、腦卒中、血栓、心肌梗死等不良反應(yīng)。第二，肝臟損害。在用藥后，因為肝臟的超敏反應(yīng)代謝出現(xiàn)異常，導(dǎo)致直接或間接肝臟毒性反應(yīng)，輕者為轉(zhuǎn)氨酶升高，重者表現(xiàn)為肝細胞變性壞死。但肝損傷發(fā)生率低，不可逆性肝損傷罕見，老齡、腎功能損害、長期大劑量應(yīng)用者可增加肝損害。長期服用大劑量的對乙酰氨基酚，能夠引起嚴重的肝臟損害，其中以肝壞死最為常見，另外如果患者在服用非甾體抗炎藥時飲酒，發(fā)生肝壞死的風(fēng)險更高。第三，皮膚損害。皮膚損害作為服用非甾體抗炎藥第二大常見不良反應(yīng)，其中吡羅昔康、萘普生、舒林酸等引起的皮膚反應(yīng)比較常見，患者主要伴有光敏性皮炎、蕁麻疹、皮疹、剝脫性皮炎、瘙癢等。第四，腎臟損害。對健康個體使用治療量的非甾體抗炎藥一般很少引起腎功能損傷，但對一些易感人群會引起急性腎損害，停藥可恢復(fù)。其原因主要是NSAIDs抑制了對維持腎臟血流量方面有重要作用的因子（如PGE2和PGI2等）。第五，心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。在比較選擇性COX-2抑制劑與非選擇性COX抑制劑在臨床使用的不良反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)，前者的胃腸道不良反應(yīng)明顯減小，但其對某些患者仍具有潛在的心血管系統(tǒng)的改變。鑒于所有的NSAIDs均有潛在的心血管風(fēng)險，F(xiàn)DA已要求藥品生產(chǎn)廠家在說明書中加入黑框警告。第六，血液系統(tǒng)損害。NSAIDs幾乎都可以抑制血小板聚集，從而延長了出血的時間，但只有阿司匹林能引起不可逆的反應(yīng)。粒細胞缺乏癥、再生障礙性貧血和其他血液病均有少數(shù)報道。例如：對氨基水楊酸、氨基比林、安乃近等具有減少血小板與粒細胞的功能，但是服用雙氯芬酸、吲哚美辛等可能引發(fā)再生障礙性貧血的風(fēng)險，阿司匹林可能引發(fā)缺鐵性貧血，造成不可逆性反應(yīng)。第七，其他不良反應(yīng)。除上述不良反應(yīng)以外，非甾體抗炎藥還可能引起患者出現(xiàn)嗜睡、頭痛、視力下降、頭暈、哮喘、耳鳴等不良反應(yīng)，這類不良反應(yīng)的發(fā)生同時跟非甾體抗炎藥劑量有關(guān)，例如：如果患者長時間應(yīng)用阿司匹林進行治療，會引起聽力減退，如果應(yīng)用的阿司匹林為超大劑量，將可能引起昏迷等。

讓我們看看非甾體抗炎藥引起各類不良反應(yīng)的相關(guān)因素有哪些？首先，是藥物自身因素。非甾體抗炎藥的藥物種類繁多，并且不同的種類其具備生物化學(xué)性質(zhì)與藥動力學(xué)特征等均不相同，從而導(dǎo)致藥物形成的藥效也不盡相同。根據(jù)現(xiàn)有的臨床試驗顯示：在引起心臟各類不良反應(yīng)的非甾體抗炎藥中，昔布類藥物誘發(fā)的頻率遠遠高于其他種類的藥物，因此可見藥物的種類是非甾體抗炎藥不良反應(yīng)的一大相關(guān)因素。其次，藥物劑量。對同一個品種的非甾體抗炎藥來說，不同的劑量引起的不良反應(yīng)也不盡相同，大部分研究結(jié)果顯示服用大劑量的非甾體抗炎藥發(fā)生的不良反應(yīng)普遍高于低劑量。然后，療程因素。不論是療程過短還是療程過程，均可能增加不良反應(yīng)發(fā)生率，以相同的結(jié)締組織疾病患者而言，他們均接受同一種非甾體抗炎藥治療，并且服用劑量相同，但是用藥療程5個月以上發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)高于用藥時間為3～7d，由此可見患者的用藥療程也會對不良反應(yīng)的發(fā)生率產(chǎn)生影響。接下來，藥物的相互作用。聯(lián)合用藥以及藥物之間的相互作用也是引起不良反應(yīng)的一大影響因素。例如：若患者聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與布洛芬治療時，布洛芬中的藥物成分能夠削弱阿司匹林對機體已有的心血管疾病的保護功能，引起病情加重，增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。又如在治療水鈉潴留引起的高血壓患者中，常規(guī)應(yīng)用利尿藥的同時加入非甾體抗炎藥進行治療，則患者發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險高于單一用藥治療的患者。NSAIDs對β受體阻斷藥影響較大，可通過下調(diào)基礎(chǔ)血漿腎素的活性從而使β受體阻斷藥不能發(fā)揮作用，NSAIDs能夠抑制腎上腺素的合成，降低了血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制藥的功效，減弱了患者血壓控制機制，從而增加了心肌梗死、原發(fā)性高血壓等不良反應(yīng)發(fā)生率。最后是患者自身的因素?；颊叩哪挲g、性別、病情等不同，其在服用非甾體抗炎藥治療后發(fā)生的不良反應(yīng)也不盡相同。有試驗已經(jīng)證實：在無原發(fā)性高血壓病史患者中，應(yīng)用相同類型的非甾體抗炎藥治療后，女性不良反應(yīng)的發(fā)生率遠遠高于男性。在一項病例總數(shù)超過1萬名的病例調(diào)查分析中，顯示年齡在55歲及以上的人群中伴有充血性心力衰竭的患者其應(yīng)用非甾體抗炎藥治療后，其不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于未伴有充血性心力衰竭的患者，而風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在應(yīng)用非甾體抗炎藥治療后血栓形成事件的發(fā)生率高于骨性關(guān)節(jié)炎以及普通人群。

那么，如何通過藥學(xué)監(jiān)護降低非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)發(fā)生率呢？第一，用藥前，全面了解患者基本資料。用藥之前充分調(diào)查患者對藥物的禁忌癥、適應(yīng)癥，特別是評估患者是否伴有心血管風(fēng)險的高危因素，常見的如：心臟病、原發(fā)性高血壓等，以免上述風(fēng)險因素引起非甾體抗炎藥用藥危險因素增加?？紤]到非甾體抗炎藥復(fù)方制劑有處方藥與非處方藥兩類，因此在用藥之前，詳細閱讀藥物說明書，并告知患者用藥期間可能發(fā)生的不良反應(yīng)，提醒患者自身做好預(yù)防保健，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率。第二，開展非甾體抗炎藥宣教活動：安排業(yè)務(wù)能力強、工作經(jīng)驗豐富的藥師擔(dān)任講師，向患者介紹非甾體抗炎藥合理用藥的意義以及常見的非甾體抗炎藥種類的知識，包括各種常見非甾體抗炎藥的起效時間、正確用法、使用療程以及可能出現(xiàn)的ADR，患者有哪些注意要點等。這樣讓患者對非甾體抗炎藥有基本的了解，合理用藥。第三，結(jié)合患者具體情況制定合理的用藥方案。非甾體抗炎藥的用藥劑量與用藥時間也是引起不良反應(yīng)的重要因素。特別是在推廣非甾體抗炎藥新藥品時，由于醫(yī)師缺乏對該藥品的深入了解，無意識地增加了藥物的劑量與用藥的時間，從而增加了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此臨床上在應(yīng)用非甾體抗炎藥時，需要結(jié)合患者的病情以及非甾體抗炎藥的藥物特征，合理選擇藥物的品種，根據(jù)患者病情制定針對性用藥方案，從而避免長時間用藥或者超劑量用藥引起不良反應(yīng)增加。第四，重視藥物特征，避免聯(lián)合用藥。重復(fù)使用非甾體抗炎藥會導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，因此臨床上將非甾體抗炎藥與ACE抑制藥聯(lián)合使用時，考慮到非甾體抗炎藥會導(dǎo)致ACE抑制藥的藥效，在聯(lián)合用藥時可能引起患者血壓與血流動力學(xué)指標(biāo)紊亂，因此盡量避免將兩種藥物聯(lián)合使用。第五，全面提高醫(yī)務(wù)工作者專業(yè)水平。臨床醫(yī)師應(yīng)該掌握非甾體抗炎藥的藥效和藥動力學(xué)基礎(chǔ)知識，配伍禁忌、不同藥物的相互作用以及藥品動態(tài)信息。在向患者開具非甾體抗炎藥之前，必須注意詢問患者是否存在對非甾體抗炎藥過敏的情況，確?；颊邿o過敏史。為患者開具處方時嚴格執(zhí)行非甾體抗炎藥用藥規(guī)范，有效控制感染，獲得最佳的治療效果，減少藥物在用藥過程中ADR發(fā)生率。藥師在為患者配藥過程中，必須仔細對處方進行審核，特別是要審核醫(yī)師開具的處方中的非甾體抗炎藥用量是否正確。

綜上所述，隨著非甾體抗炎藥在臨床上的廣泛應(yīng)用，其引起的各類不良反應(yīng)也不斷增多，輕則影響患者用藥的依從性，降低了藥物的治療效果，重則將威脅患者的生命安全。因此受到了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。當(dāng)前非甾體抗炎藥造成的不良反應(yīng)主要包含胃腸道損害、肝臟損害、皮膚損害、腎臟損害、血液系統(tǒng)損害等，引起不良反應(yīng)的因素除了藥物自身因素、藥物劑量、用藥劑量外，還包含患者因素，因此臨床醫(yī)務(wù)人員在應(yīng)用非甾體抗炎藥時，必須高度重視藥物自身的特殊性，嚴格按照非甾體抗炎藥的使用說明書中規(guī)定的藥物劑量、用藥療程以及適應(yīng)證等相關(guān)要求，結(jié)合患者病情制定針對性用藥方案，避免重復(fù)用藥與聯(lián)合用藥，從而確?；颊哂盟幇踩?，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。