卡培他濱治療胃癌治療的研究進(jìn)展

韓非

【摘要】胃癌是常見的一種惡性腫瘤，具有較高的死亡率和發(fā)病率，也是較嚴(yán)重的一種危害我國人民健康的疾病，因此針對此病的治療方式的研究意義重大。無法手術(shù)切除的進(jìn)展期胃癌患者其預(yù)后較差，全身化療具有重要的意義。進(jìn)展期胃癌單用卡培他濱或聯(lián)合其他藥物治療在毒副作用以及療效方面均比持續(xù)滴注氟尿嘧啶的效果好，同時藥物經(jīng)濟(jì)性和便利性更好。

【關(guān)鍵詞】卡培他濱;胃癌;研究進(jìn)展

胃癌的危害性較為嚴(yán)重，是目前最常見的一種惡性腫瘤，由于胃癌早期診斷率較低，因此大部分患者確診時已處于中晚期，失去了最佳的手術(shù)治療時間，另外，即使進(jìn)行根治術(shù)的患者，術(shù)后約50%左右的患者會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)情況，因此大部分胃癌患者均需要化療治療。胃癌化療歷史悠久，氟尿嘧啶類藥物是常見的化療所用藥物，也是迄今為止仍在臨床中應(yīng)用的化療的基本用藥之一，卡培他濱是新型的一種口服的氟尿嘧啶氨甲酸酯類抗腫瘤藥，進(jìn)入機(jī)體后在腫瘤細(xì)胞內(nèi)其獨特的三步酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為5-Fu（5-氟尿嘧啶），從而具有高選擇的抗癌效果。細(xì)胞靶向性較為明顯，對較多腫瘤的有較強(qiáng)的抗癌活性;另外由于其毒副反應(yīng)少，療效確切，口服方便，耐受性好，因此患者接受度高。

1卡培他濱單藥治療

卡培他濱是5-Fu的前體藥物，口服后具有較高的生物利用度，能在小腸中被完整吸收，模擬持續(xù)性靜脈輸注5-FU，同時可以避免胃腸外用藥的屏障問題，這為卡培他濱在胃癌化療中的應(yīng)用提供基礎(chǔ)。吸收后其通過腫瘤組織、肝臟中的胞甘脫氨酶和援酸酯酶作用形成脫氧氟尿苷和脫氧氟胞苷，最后經(jīng)TP酶（胸腺嘧啶磷酸化酶）的催化轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu，發(fā)揮其選擇性的局部抗癌效果。之后5-Fu在β-酰脲-丙酸酶、二氫嘧啶酶、DPD（二氫嘧啶脫氫酶）的作用下降解，變?yōu)镕BAL（α-氟-β丙氨酸）排出體外，其中DPD是分解代謝中的限速酶。卡培他濱在腫瘤中選擇性活化，可以提高腫瘤細(xì)胞中的藥物濃度以及抗腫瘤效果，同時可以降低全身毒性作用，提高靶向治療的效果。

TP酶是一種腫瘤細(xì)胞生長因子，1992年，相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)其有血管生成活性，且其結(jié)構(gòu)、作用和PD-ECCF（血小板源性內(nèi)皮細(xì)胞生長因子）相似，因此其又被稱為腫瘤相關(guān)血管生成因子。較多研究證實，在包括胃癌在內(nèi)的較多惡性腫瘤組織中，TP酶活性比正常組織高。目前臨床中已知的TP酶對中拉的不良影響主要是其可以加速腫瘤血管的生成，腫瘤組織的TP酶的過度表達(dá)雖然是導(dǎo)致不良預(yù)后的因素，但也代表對卡培他濱在腫瘤組織中的選擇性激活有利，可以有效提高腫瘤組織中的5-FU濃度，在一定從成都上可以發(fā)揮增強(qiáng)抗癌作用以及藥物濃度的靶向聚集的作用。有學(xué)者通過酶聯(lián)免疫吸附法對胃癌患者的正常胃粘膜、胃癌組織、網(wǎng)膜組織、胃周圍淋巴結(jié)中的TP酶含量檢測，發(fā)現(xiàn)相較于正常的胃粘膜和網(wǎng)膜組織，TP酶在胃癌組織以及胃周淋巴結(jié)中的含量較高，由此表明5-FU類藥物，尤其是卡培他濱可以作為基本的治療胃癌的化療藥物。且有學(xué)者報道對比替吉奧和卡培他濱治療老年進(jìn)展期胃癌的研究，結(jié)果顯示卡培他濱組毒副反應(yīng)相對較輕，治療效果更好，表明老年晚期胃癌患者口服替吉奧或卡培他濱均有較好的耐受性和療效，但相較而言卡培他濱的效果更佳。

另外，較多動物研究表明，紫杉醇、伊立替康、順鉑、奧沙利鉑等藥物均具有上調(diào)腫瘤組織中TP酶表達(dá)的作用，從而增加卡培他濱的抗腫瘤作用，且此類藥物本身均偶有較好的抗癌作用，因此卡培他濱聯(lián)合其他藥物化療成為胃癌化療研究的熱點。

2 聯(lián)合鉑類治療

ASCO年會上，Kang等對ML17032試驗結(jié)果進(jìn)行報道，針對進(jìn)展期胃癌患者，XP治療的OS、PFS以及RR方面均比FP治療好，再次證實卡培他濱和氟尿嘧啶的效果相同，甚至更好。Sumpeter K公布了REAL-2試驗，結(jié)果是卡培他濱不比氟尿嘧啶差，且奧沙利鉑不比順鉑差;其中EOX治療OS最長為11.2m，而ECF治療OS最長僅為9.9m。且EOX治療非血液學(xué)毒性和血液學(xué)毒性均比較低，由此表明相較于其他方案，例如ECF方案治療，EOC方案的生存優(yōu)勢更好，副作用更低。

3 聯(lián)合靶向藥物治療

ASCO會議上我國有學(xué)者報道了XP聯(lián)合西妥昔單抗治療進(jìn)展期胃癌的安全性和療效研究，結(jié)果表明RR為40%，疾病控制率為92%，由此卡培他濱聯(lián)合靶向藥物治療胃癌的優(yōu)勢初步顯現(xiàn)。 且有研究證實針對HER2陽性胃癌患者，聯(lián)合卡培他濱、順鉑以及曲妥珠單抗是一種耐受性好且治療效果高的治療方式。目前，更多的關(guān)于進(jìn)展期胃癌的靶向藥物研究正在進(jìn)行，而所有研究幾乎同時選擇將卡培他濱作為基礎(chǔ)化療方案治療，由此可見全世界大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)和學(xué)者已經(jīng)認(rèn)可卡培他濱代替氟尿嘧啶持續(xù)靜滴。

4 聯(lián)合其他化療藥物治療

近幾年，有報道部分小規(guī)模的試驗，針對胃癌患者給予卡培他濱聯(lián)合除順鉑外的其他的藥物治療，結(jié)果顯示相較于氟尿嘧啶，卡培他濱優(yōu)勢明顯?？ㄅ嗨麨I分別和紫杉醇、奧沙利鉑、多西紫杉醇、伊立替康聯(lián)合，卡培他濱組在OS、PES以及RR方面均有優(yōu)勢;另外其安全性較高。紫杉類藥物主要包含DTX和PTX，近幾年均廣泛應(yīng)用于胃癌的治療中，較多結(jié)果表明紫衫類藥物聯(lián)合卡培他濱治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌，患者的耐受性較好，且有效率高。伊立替康是喜樹堿類衍生物，對拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ有特異性的抑制作用，可以加速腫瘤細(xì)胞的死亡。有研究指出伊立替康對于肺癌、卵巢癌、大腸癌以及宮頸癌均有明顯的活性。1994年起伊立替康先后較多國家的藥監(jiān)部門批準(zhǔn)作為一、二線的治療結(jié)直腸癌的藥物。近幾年，伊立替康治療胃癌的研究較多，其單藥的有效率達(dá)到百分制二十二，許多學(xué)者已逐漸重視以伊立替康為主的聯(lián)合方案的應(yīng)用。

5 小結(jié)

卡培他濱在胃癌的治療中具有安全性好，療效肯定，應(yīng)用靈活，用藥方便的特點，逐漸成為胃癌的化療基石。針對年老體弱的無法耐受強(qiáng)烈的化療治療的胃癌患者可以單獨應(yīng)用卡培他濱治療，也可以用作高危患者姑息化療、輔助化療后的維持治療。卡培他濱和伊立替康、紫杉醇類藥物聯(lián)合應(yīng)用具有增效作用，可以代替 5-FU靜脈輸注，作為2種藥物或3種藥物聯(lián)合治療的基礎(chǔ)藥物。如今化療聯(lián)合生物靶向治療是新的發(fā)展方向，尤其是化療藥物聯(lián)合多靶點制劑或抗血管生成制劑更是分子靶向治療的熱點，例如含有卡培他濱的XP方案貝伐單抗治療晚期胃癌、XP聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her-2陽性胃癌，ECX方案聯(lián)合胃癌手術(shù)輔助治療等研究越來越多?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合治療胃癌具有較高的活血，同時可以減輕治療方案的血液學(xué)毒性，安全性較高，因此含卡培他濱的方案治療胃癌療效比5-Fu治療優(yōu)。

綜上所述，卡培他濱是新一代的一種氟尿嘧啶類藥物，口服用藥后在腫瘤組織內(nèi)選擇性激活，具有模擬持續(xù)靜脈滴注 5-Fu的要動力學(xué)特性，經(jīng)胃腸帶給藥，從門脈吸收，于胃癌的生物學(xué)特點相符，且能經(jīng)肝臟進(jìn)入全身的血液循環(huán)系統(tǒng)，藥物的二次吸收可以對腫瘤形成二次打擊，療效較好。相較于持續(xù)靜脈滴注5-Fu，其不良反應(yīng)少，能減輕骨髓抑制和靜脈炎的發(fā)生，且用藥方便，降低置管和靜脈穿刺的風(fēng)險，經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生。

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