來氟米特的關鍵中間體優(yōu)化

【摘要】來氟米特是治療風濕性關節(jié)炎的藥物，目前在市場已銷售多年;合成方法主要是通過乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和醋酐等原料做過來的，其中關鍵中間體是5-甲基-4-異唑甲酸乙酯，這個中間體的質(zhì)量決定了這個藥物的最終質(zhì)量。本文通過工藝優(yōu)化來控制關鍵中間體的異構(gòu)體的含量，從而控制最終產(chǎn)品質(zhì)量來降低成本。

【關鍵詞】來氟米特;中間體;合成工藝

【中圖分類號】R749 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2021）08-075-02

前言：

來氟米特（Leflunomide）別稱愛若華，作為抗炎類藥物應用廣泛，給廣大的風濕性關節(jié)炎和狼瘡性腎炎帶來福音，國內(nèi)有很多文獻報道，用各種藥物配合來氟米特來治療各種類型的關節(jié)炎和腎炎有較好的療效，如雷公藤提取物聯(lián)合來氟米特治療類風濕關節(jié)炎;艾拉莫德與來氟米特治療類風濕關節(jié)炎等相關文獻，說明應用還是廣泛的。那么來氟米特的合成工藝就顯得尤為重要，既要降低成本，又要確保產(chǎn)品的質(zhì)量，為廣大患者帶來福音，降低廣大老百姓的用藥成本，具有很大的現(xiàn)實和實際意義。

1.來氟米特的合成

關鍵中間體5-甲基-4-異唑甲酸乙酯的雜質(zhì)質(zhì)量決定了最終API的雜質(zhì)情況，而關鍵雜質(zhì)是3-甲基異唑-4-甲酸乙酯，無論是在化合物3還是最終API產(chǎn)品都必需控制這個雜質(zhì)，每步合成工藝如下：

1.1化合物1合成：在反應瓶中加入130g（1.0mol）乙酰乙酸乙酯、148g原甲酸三乙酯（1.0mol）和306g醋酸（3.0mol），80℃反應到原料小于5%停止反應，反應結(jié)束后先減壓蒸出低沸點溶劑，再用油泵蒸出產(chǎn)品130g（130℃，2mmHg），收率70%。

1.2 化合物2合成（pH值對雜質(zhì)的影響）：在反應瓶加入50g（0.27mol）化合物1，150g乙醇和18.6g鹽酸羥胺（0.27mol），10%液堿（1.1eq），用10%HCl調(diào)節(jié)pH，具體數(shù)據(jù)看表格1

通過反應液的不同pH實驗數(shù)據(jù)可以看出，pH值控制在9-11反應最好，轉(zhuǎn)化率達到88%，異構(gòu)體（3-甲基異唑-4-甲酸乙酯）產(chǎn)生的比較小，數(shù)據(jù)是1.2%，在往后做到最終產(chǎn)品可以將異構(gòu)體控制在0.1%以下，符合原料藥的質(zhì)量標準。

1.2化合物3合成：在反應瓶中加入100g（0.64mol）化合物2、352g20%鹽酸（1.93mol）升溫

至回流，取LC中控至原料小于5%即可停止反應，反應液加入500g乙酸乙酯萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉干燥進行過濾，濾液在50℃以下拉干，拉干后用100g乙醇和200g正己烷升溫至回流0.5h，降溫至0℃過濾，烘干得精品61g，收率75%。

1.4 化合物4合成：在反應瓶中加入55g（0.43mol）化合物3、77.2g氯化亞砜（0.65mol）和2mlDMF升溫至回流，取LC中控至原料小于5%即可停止反應，反應液減壓拉干得64g，收率100%以上。

1.5 化合物5合成：在反應瓶中加入64g（0.43mol）化合物5、72.5g 4-三氟甲基苯胺（0.45mol）和45.5g三乙胺（0.45mol）及150g四氫呋喃在50℃反應，LC中控原料小于2%即可停止反應，拉干四氫呋喃后，加入200g水和200g乙酸乙酯萃取，水相再用200g乙酸乙酯萃取一次，合并有機相，拉干有機相得粗品，粗品精品用70g甲醇在40-50℃打漿1h，降溫至0℃過濾，烘干得精品98.7g，異構(gòu)體0.06%，收率85%。

2 結(jié)論：

從以上實驗數(shù)據(jù)來看，要想控制好產(chǎn)品的異構(gòu)體數(shù)量，就必需控制關鍵中間體化合物2的質(zhì)量標準，要想控制在化合物2 的質(zhì)量標準，需要控制pH值在9-11這個范圍。

3 展望未來

來氟米特是比較好的治療關節(jié)炎和腎炎的藥，為了降低原料藥的成本，還需優(yōu)化工藝，優(yōu)化的方向化合物3的收率和化合物5的收率，可以提高到90%的收率甚至更高，從而降低成本，這樣到老百姓手里的藥就更便宜。

【參考文獻】

[1]王志堅，曹斌，張俊超等. 來氟米特異構(gòu)體的合成研究[J].精細化工中間體，2016，46（1）.

[2]張小波，王莘.來氟米特的臨床應用[J].天津藥學，2011，（4）.64-67.

[3]謝志安.來氟米特治療類風濕性關節(jié)炎.36例臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志，2010，（6）.41-42.

作者簡介：余飛飛（1983-11），性別：男，民族：漢族，籍貫：常州溧陽，職務：研發(fā)主管，職稱：中級工程師，學歷：碩士，研究方向：精細化工。