丁佰娟,魏艷秋,崔秀娟,李 南,楊 慧

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬滕州市中心人民醫(yī)院,滕州 277500)

宮頸癌是威脅全球女性的第四大惡性腫瘤[1]，是中國(guó)最常見(jiàn)的女性生殖道惡性腫瘤。隨著人口老齡化的到來(lái)，老年宮頸癌患者的發(fā)病人數(shù)逐漸增多。近年來(lái)，老年宮頸癌患者得到越來(lái)越多的關(guān)注，根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，大于65歲的宮頸癌患者占40%，其5年生存率為40.8%[2]。老年患者因其體質(zhì)差，且往往伴有高血壓、糖尿病、心臟病等合并癥，導(dǎo)致疾病惡化迅速，且老年患者在選擇治療方式上更保守，故相比較年輕患者而言，有更差的預(yù)后。Sharma等[3]指出，年齡大于70歲的老年宮頸癌患者相比較年輕患者，更不愿意接受任何方式的治療，如手術(shù)、放療等。宮頸癌的預(yù)后與多種因素有關(guān)[4]，已有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于年輕宮頸癌患者的預(yù)后影響因素，這對(duì)預(yù)測(cè)其預(yù)后有一定的意義。但關(guān)于老年宮頸癌患者的預(yù)后影響因素及治療方式的文獻(xiàn)相對(duì)較少，本文通過(guò)分析SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中464例老年宮頸癌患者的臨床資料，探討影響其預(yù)后的因素及最佳的治療方式。

1 資料與方法

1.1 資料收集 選取SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2005年至2015年收錄的早期宮頸癌患者信息。TNM分期參照AJCC第6版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，與SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)分類標(biāo)準(zhǔn)一致，并以宮頸癌導(dǎo)致的死亡(腫瘤特異生存CSS)為隨訪終點(diǎn)。搜索條件:(1)≥70歲宮頸癌患者；(2)診斷時(shí)間為2005～2015年；(3)分期為T1a2N0M0至T2aN0M0；(4)生存時(shí)間數(shù)據(jù)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在其他部位原位癌；(2)患者的疾病相關(guān)信息缺失(缺少癌癥原發(fā)部位、TNM分期和病理類型等);(3)排除治療數(shù)據(jù)缺失或生存狀態(tài)未知的患者。這項(xiàng)研究是基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)的臨床資料，并且已獲準(zhǔn)使用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)(SEER ID 20768-Nov2019)。

1.2 分析因素 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中收集的患者資料:年齡、種族、婚姻狀況、組織學(xué)類型、TNM分期、分化程度、腫瘤大小、是否手術(shù)、是否化療、是否放療、隨訪時(shí)間及生存狀態(tài)。根據(jù)是否手術(shù)分為手術(shù)組及直接放療組。共篩選出464例患者，手術(shù)組患者265例，直接放療組患者199例。將手術(shù)組按手術(shù)方式不同，再分為全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除組及根治性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Excel 2019版軟件初步整理數(shù)據(jù)，采用SPSS 26.0版進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用χ2檢驗(yàn)分析組間臨床因素的差異，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行分析比較，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析臨床因素與預(yù)后的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示為風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%可置信區(qū)間(95%CI)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。傾向評(píng)分匹配采用SPSS 23.0，校正閾值設(shè)定為0.2，匹配兩組基線特征差異。本研究中，總體生存終點(diǎn)事件為患者死于宮頸癌。

2 結(jié) 果

2.1 傾向評(píng)分匹配(PSM) 傾向評(píng)分匹配平衡了手術(shù)組與直接放療組患者特征，降低了非干預(yù)因素對(duì)結(jié)果的影響，增加兩組的可比性，表1描述了匹配后患者的基礎(chǔ)特征。匹配后手術(shù)組與直接放療組的臨床特征分布差異得到明顯改善，提高了分析的可靠性。

表1 傾向評(píng)分匹配前后患者特征

2.2 生存分析 老年宮頸癌患者手術(shù)組與放療組PSM前與PSM后的CSS(圖1)。PSM前：手術(shù)組的平均生存時(shí)間為125.936月(95%CI為120.228～131.643)，放療組的平均生存時(shí)間為103.167月(95%CI為94.541～111.794)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。PSM后：手術(shù)組的平均生存時(shí)間為115.269個(gè)月(95%CI為106.113～124.426)，放療組的平均生存時(shí)間為105.288個(gè)月(95%CI為94.968～115.607)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.165)。表明手術(shù)組與放療組對(duì)生存無(wú)明顯差異。

圖1 PSM前后手術(shù)組與放療組生存曲線比較A:PSM前手術(shù)組與放療組生存曲線比較;B:PSM后手術(shù)組與放療組生存曲線比較

2.3 單因素及多因素Cox回歸分析 Log-rank檢驗(yàn)的單因素分析顯示，年齡、TNM分期、婚姻狀況、腫瘤大小、是否手術(shù)、是否放療是影響老年宮頸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Cox回歸模型(表3)中分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤大小為影響老年宮頸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。

表2 老年宮頸癌預(yù)后生存的單因素分析

2.4 手術(shù)方式對(duì)預(yù)后的影響 根據(jù)手術(shù)方式將手術(shù)組分為全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除組及根治性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除組，刪掉術(shù)后補(bǔ)充放療患者，最后納入子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除組73例患者，根治性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除組80例患者。Kaplan-Meier法繪制生存曲線(圖2)。全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除組平均生存時(shí)間為121.099個(gè)月(95%CI為111.4～130.798)，根治性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除組平均生存時(shí)間為131.952個(gè)月(123.531～140.372)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.435)。表明根治性手術(shù)在患者生存方面并未有顯著獲益。

表3 老年宮頸癌預(yù)后生存的多因素Cox分析

圖2 不同手術(shù)方式對(duì)生存曲線的比較

3 討 論

在全球惡性腫瘤中，宮頸癌發(fā)病和死亡均居第四位，而在女性患者中居第二位，僅次于乳腺癌[5]。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，2018年全球約有569847例宮頸癌新發(fā)病例和311365例死亡病例，占女性新增癌癥病例和死亡人數(shù)的3.2%[6]，是嚴(yán)重威脅女性健康的主要惡性腫瘤。由于經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展、診療水平的提高以及宮頸篩查的普及、HPV疫苗的研發(fā)，宮頸癌的發(fā)病率及死亡率有一定的下降。但是隨著人口老齡化的到來(lái)，老年宮頸癌的發(fā)病人數(shù)逐年增多。且在我國(guó)，近年來(lái)由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展多元化和性觀念的轉(zhuǎn)變，宮頸癌的死亡率又有一定的上升趨勢(shì)[7]，其中，人口的老齡化也是重要因素。故探討老年宮頸癌患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素及選擇最佳的治療方式具有重要意義。

老年女性屬于絕經(jīng)后人群，其機(jī)體生理病理特征與中青年女性存在明顯差異，且大多數(shù)老年患者宮頸篩查落實(shí)率低，出現(xiàn)癥狀時(shí)就診不及時(shí)導(dǎo)致診斷時(shí)期別相對(duì)較晚，臟器功能衰退明顯，加之其合并多種慢性疾病，治療措施不積極，導(dǎo)致臨床治療難度系數(shù)較高，預(yù)后較差，死亡率高。關(guān)于老年宮頸癌患者的病理特點(diǎn)中，本研究發(fā)現(xiàn)，鱗癌比例為72%(335/464)，腺癌所占比例為20%(82/464)，與第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》中所提到的鱗癌占75%～80%，腺癌占20%～25%，結(jié)果基本一致。但王素琴等[8]指出，老年宮頸癌的鱗癌發(fā)生率較中青年高，腺癌發(fā)生率較中青年低。關(guān)于分化程度，本研究發(fā)現(xiàn)，低分化所占比例最高，為44%(205/464)，其次為中分化43%(199/464)、高分化10%(46/464)、未分化3%(14/464)。黃婷等[9]對(duì)425例宮頸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，老年宮頸癌患者組織學(xué)分級(jí)以中分化(48.2%)和低分化(41.2%)為主，與本研究結(jié)果基本一致。

本研究中70～79歲老年患者中手術(shù)組與直接放療組的比例分別為61%(212/346)、39%(134/346)，≥80歲患者中手術(shù)組與直接放療組的比例分別為45%(53/118)、55%(65/118)，可看出隨著年齡的增加，選擇手術(shù)的患者比例減少，選擇直接放療的患者比例增加?；橐鰻顟B(tài)不同，在選擇治療方式中也有一定差異，已婚患者中有66%(122/186)選擇手術(shù)治療，34%(64/186)選擇直接放療，而喪偶、離婚、未婚患者中有45%(101/223)選擇手術(shù)治療，55%(122/223)選擇直接放療，換言之，擁有健康的婚姻狀態(tài)的患者更傾向于選擇手術(shù)治療。此外，白種人中選擇手術(shù)患者比例為60%(207/346)，直接放療患者比例為40%(139/346)。而黑種人中選擇手術(shù)患者比例為30%(18/61)，直接放療比例為70%(43/61)，可明顯看出白種人相對(duì)于黑種人來(lái)說(shuō)，更傾向于選擇手術(shù)治療。

本研究的單因素分析表明，年齡、TNM分期、婚姻狀況、腫瘤大小、是否手術(shù)、是否放療是影響老年宮頸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Cox回歸模型中分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有腫瘤大小是影響老年宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。宮頸癌術(shù)后輔助治療需根據(jù)是否存在高中危因素，其中中危因素就包括腫瘤大小、淋巴脈管間質(zhì)浸潤(rùn)及間質(zhì)浸潤(rùn)深度。Eggemann等[10]研究指出，年齡并不是影響老年宮頸癌預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素，這與本研究結(jié)果一致。但官秀婷等[11]研究指出，正常健康婚姻狀態(tài)的宮頸癌患者有較好的預(yù)后和較低的死亡風(fēng)險(xiǎn)，婚姻狀況是影響宮頸癌患者生存率的獨(dú)立影響因子，從而為改善宮頸癌患者預(yù)后以及生活質(zhì)量帶來(lái)證據(jù)。

關(guān)于早期老年宮頸癌的最佳治療措施仍是個(gè)有爭(zhēng)議且開(kāi)放的領(lǐng)域。比較手術(shù)組與直接放療組患者預(yù)后，為了增加研究數(shù)據(jù)及結(jié)論的可靠性，本研究采用傾向評(píng)分匹配(PSM)，匹配后基線變量均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最大化地降低混雜偏倚。從結(jié)論中可以看出，匹配后手術(shù)組與直接放療組的生存曲線無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這也與本研究通過(guò)多因素分析手術(shù)并不是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素結(jié)論是一致的。1997年，Landoni等[12]發(fā)表在《柳葉刀》中的研究指出，Ib～I(xiàn)Ia期宮頸癌患者中根治手術(shù)與直接放療的生存預(yù)后無(wú)明顯差異。而Xie等[13]研究指出，對(duì)于FIGO I期老年患者，手術(shù)相比較非手術(shù)更獲益。目前，關(guān)于老年宮頸癌患者對(duì)根治性手術(shù)及放療的耐受及并發(fā)癥的文獻(xiàn)也是有爭(zhēng)議的。Lu等[14]研究報(bào)道，子宮頸癌進(jìn)行體外照射及腔內(nèi)后裝放射治療，效果確切，治療后出現(xiàn)并發(fā)情況較少，老年宮頸癌患者可首先選擇放療。此外，大量文獻(xiàn)表明老年宮頸癌患者對(duì)放療的耐受性較好，生存期延長(zhǎng)，即便對(duì)年齡≥80歲的患者，接受放療依然安全和有效[15]。但是也有文獻(xiàn)指出，老年宮頸癌患者接受放療相比較年輕患者，更容易出現(xiàn)放射性直腸炎及慢性胃腸道毒性[16]。Yanazume等[17]甚至指出，腔內(nèi)放療因其不完整的治療可加速年齡>70歲患者的死亡。根治性全子宮切除術(shù)是期別≥Ia2期且≤IIa2期宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，該手術(shù)方式需切除宮旁組織、破壞部分盆底神經(jīng)，手術(shù)范圍大，創(chuàng)傷大，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)后影響患者膀胱及直腸功能的恢復(fù)，影響生活質(zhì)量?；诖?，相對(duì)于年輕患者，老年宮頸癌患者更多地選擇單純?nèi)訉m切除術(shù)[18]。但也有一些文獻(xiàn)報(bào)道，老年宮頸癌患者可很好地耐受根治性子宮切除術(shù)[19]。全子宮切除術(shù)相比較根治性子宮切除術(shù),創(chuàng)傷小，患者術(shù)后生活質(zhì)量高，但其對(duì)生存率的影響尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，根治性全子宮切除術(shù)相對(duì)較全子宮切除術(shù)，并沒(méi)有顯現(xiàn)出明顯的生存獲益。近年來(lái)，也有學(xué)者研究全子宮切除治療Ib1期宮頸癌患者，相比較根治性全子宮切除，其術(shù)后復(fù)發(fā)率與生存率無(wú)明顯差異[20]，但還需進(jìn)一步的研究去證實(shí)。

然而，本研究仍有一些不足：(1)盡管SEER數(shù)據(jù)庫(kù)提供了大量病例數(shù)據(jù)，但是提供的相關(guān)臨床及手術(shù)相關(guān)資料有限，缺乏一些重要相關(guān)因素，如：患者臨床狀態(tài)、合并癥、手術(shù)禁忌、腫瘤有無(wú)淋巴脈管浸潤(rùn)、術(shù)后輔助化療方案及次數(shù)等，這些因素均可能成為影響宮頸癌患者預(yù)后的相關(guān)因素；(2)篩選自SEER的數(shù)據(jù)并非隨機(jī)，會(huì)不可避免地產(chǎn)生選擇偏倚。因此，仍需多中心、大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)不同治療方式的治療價(jià)值。

綜上所述，基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究提示，對(duì)于年齡70歲及以上的早期宮頸癌患者，手術(shù)治療與直接放療對(duì)生存率無(wú)明顯差異，若選擇手術(shù)，根治性全子宮切除相比較全子宮切除，并沒(méi)有顯著的生存獲益，具體治療方式及手術(shù)范圍應(yīng)根據(jù)老年患者的綜合情況進(jìn)行個(gè)體化選擇。這仍需大量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步去證實(shí)。