王 書(shū)，蘇增鋒，范曉云

(1. 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年呼吸與危重癥學(xué)科，安徽 合肥 230022； 2. 安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，安徽 合肥 230022； 3. 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，安徽 合肥 230022)

隱匿性肺炎(occult pneumonia)是指呼吸道癥狀不典型，或伴有非呼吸道癥狀(消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等)，通常根據(jù)肺部影像學(xué)、血常規(guī)等客觀指標(biāo)診斷的肺炎[1]。由于臨床癥狀不典型，經(jīng)常出現(xiàn)漏診或誤診，導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，住院費(fèi)用增加[2]。老年性癡呆是患者發(fā)生隱匿性肺炎的危險(xiǎn)因素之一[3]，但目前對(duì)癡呆嚴(yán)重程度、癡呆病程以及其他導(dǎo)致隱匿性肺炎的危險(xiǎn)因素報(bào)道較少。因此，尋找一種可行且準(zhǔn)確的篩查工具來(lái)識(shí)別未確診的隱匿性肺炎或隱匿性肺炎發(fā)病的高危人群至關(guān)重要。在此方面，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有相當(dāng)大的潛力，有助于篩選個(gè)體以識(shí)別具有未確診疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加的情況，有利于早期診斷和治療[4]。本文將重點(diǎn)分析老年性癡呆患者發(fā)生隱匿性肺炎的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建相應(yīng)的感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并通過(guò)Nomogram圖可視化預(yù)測(cè)老年癡呆肺部感染患者發(fā)生隱匿性感染的概率，從而盡早做好干預(yù)措施，改善患者預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年1月—2020年12月在安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院(合肥市第一人民醫(yī)院)收治的明確診斷為老年性癡呆合并肺部感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲。(2)癡呆診斷參照《2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》[5]執(zhí)行。(3)患者及其家屬知情并簽署知情同意書(shū)，并通過(guò)醫(yī)院倫理學(xué)會(huì)論證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病情危重，隨時(shí)可能出現(xiàn)死亡；(2)意識(shí)障礙；(3)慢性疾病終末期。

1.2 研究對(duì)象分組 從確診老年性癡呆合并肺部感染患者中隨機(jī)挑選部分患者作為建模組，并根據(jù)是否具備隱匿性分為隱匿性肺炎組、非隱匿性肺炎組，其余病例作為驗(yàn)證組。隱匿性肺炎入選標(biāo)準(zhǔn)[3]：標(biāo)準(zhǔn)一: (1)無(wú)典型的咳嗽、咳痰、胸痛等典型的呼吸道癥狀。(2)標(biāo)準(zhǔn)后前位X線胸片未發(fā)現(xiàn)而經(jīng)側(cè)位胸片和/或CT診斷肺炎。標(biāo)準(zhǔn)二：無(wú)典型的呼吸道癥狀，經(jīng)床旁X線檢查未發(fā)現(xiàn)肺部感染，患者搬運(yùn)困難未完善胸部CT檢查，痰培養(yǎng)(痰標(biāo)本質(zhì)量合格)或血培養(yǎng)有陽(yáng)性證據(jù)及感染指標(biāo)高，包括降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP),經(jīng)驗(yàn)抗感染治療有效，診斷為隱匿性肺炎。

1.3 研究方法 選用回顧性研究方法，通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)[3,6]，設(shè)計(jì)臨床調(diào)查病例報(bào)告表(case report form, CRF)回顧性采集研究對(duì)象的疾病史、癡呆病程、癡呆嚴(yán)重程度、吸煙史、基礎(chǔ)疾病、是否長(zhǎng)期臥床、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、清蛋白、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等可能與隱匿性肺炎相關(guān)的資料。錄入患者入院時(shí)的相關(guān)信息(一般人口學(xué)資料、疾病史)，以及在院就診的生化檢測(cè)、相關(guān)醫(yī)療記錄。雙人平行錄入及核對(duì)，保證數(shù)據(jù)質(zhì)控合格。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。單因素分析中，計(jì)量資料：對(duì)稱分布資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料用中位數(shù)、四分位數(shù)描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料：采用率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法完成組間比較。對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素采用多因素logistic回歸分析，獲得獨(dú)立影響因素。采用R(4.0.3)軟件建立Nomogram列線圖。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)及其曲線下面積(AUC，area under curve)和校準(zhǔn)曲線(calibration curve)評(píng)價(jià)模型在建模組和驗(yàn)證組中的診斷效能以及校準(zhǔn)度，并采用Hosmer-Lemeshow方法檢驗(yàn)logistic回歸模型的擬合優(yōu)度，使用決策曲線分析(decision curve analysis, DCA)評(píng)價(jià)模型在不同閾值概率中的獲益性[7]。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 2019年1月—2020年12月該院共收治242例確診的老年性癡呆合并肺部感染患者。排除因病情危重可能出現(xiàn)死亡8例，意識(shí)障礙3例，慢性疾病終末期1例，病歷資料不完整14例，最終216例患者的病歷資料納入研究分析。其中148例(隱匿性肺炎75例、非隱匿性肺炎73例)用于建模，68例(隱匿性肺炎37例、非隱匿性肺炎31例)用于驗(yàn)證。

2.2 危險(xiǎn)因素單因素分析 建模數(shù)據(jù)中隱匿性肺炎組和非隱匿性肺炎組患者在年齡、重度癡呆、癡呆病程、長(zhǎng)期臥床、合并糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良、清蛋白(Alb)方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組患者不同性別、是否有吸煙史、是否合并高血壓、慢性阻塞性肺疾病、冠心病等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 老年性癡呆患者合并隱匿性肺炎危險(xiǎn)因素的單因素分析[例(%)]

續(xù)表1 (Table 1， Continued)

2.3 危險(xiǎn)因素多因素分析 對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的因素采用多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示糖尿病(OR=2.565,95%CI:1.094～6.015)、重度癡呆(OR=3.079,95%CI:1.116～8.494)、癡呆病程≥10年(OR=5.782,95%CI:2.139～15.627)、年齡≥80歲(OR=2.737,95%CI:1.011～7.413)、長(zhǎng)期臥床(OR=4.835,95%CI:1.716～13.625)為癡呆合并隱匿性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，均與癡呆患者發(fā)生隱匿性肺炎高度相關(guān)。見(jiàn)表2。

表2 老年性癡呆患者合并隱匿性肺炎的多因素logistic回歸分析

2.4 老年性癡呆發(fā)生隱匿性肺炎風(fēng)險(xiǎn)Nomogram圖的構(gòu)建及模型的內(nèi)部和外部驗(yàn)證 根據(jù)多因素logistic回歸分析，篩選出老年性癡呆發(fā)生隱匿性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建模型，并對(duì)模型進(jìn)行分析，構(gòu)建Nomogram圖，見(jiàn)圖1，利用ROC曲線和Hosmer-Lemeshow偏差性檢驗(yàn)對(duì)logistic回歸模型驗(yàn)證，包括內(nèi)部(建模組)和外部(驗(yàn)證組)驗(yàn)證，兩組AUC值分別為0.841、0.756，提示模型診斷能力良好，見(jiàn)圖2。經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)，其模型擬合曲線與建模組和驗(yàn)證組數(shù)據(jù)集中的理想曲線之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.921(建模組)，P=0.303(驗(yàn)證組)]，提示模型預(yù)測(cè)感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一致性良好，有著良好的擬合優(yōu)度，見(jiàn)圖3。decision曲線分析顯示該模型在較大的閾值內(nèi)均有較高的獲益性，該模型有一定臨床意義，見(jiàn)圖4。

圖1 老年性癡呆患者合并隱匿性肺炎風(fēng)險(xiǎn)模型的Nomogram圖

圖2 老年性癡呆患者合并隱匿性肺炎風(fēng)險(xiǎn)模型的ROC曲線

圖3 老年性癡呆患者合并隱匿性肺炎風(fēng)險(xiǎn)模型的calibration 曲線

圖4 老年性癡呆患者合并隱匿性肺炎風(fēng)險(xiǎn)模型的decision 曲線

3 討論

對(duì)于老年性癡呆患者，由于自身免疫力相對(duì)偏低，部分患者臥床時(shí)間長(zhǎng)，咳嗽反射敏感性降低，加之癡呆患者呼吸中樞調(diào)節(jié)失控，呼吸道分泌物不易排出，肺部病原體清除能力下降，患者主觀難以表達(dá)自身感受，很容易發(fā)展成肺部感染；反復(fù)肺部感染可導(dǎo)致缺血缺氧性腦病，肺功能下降，癡呆癥狀加重，機(jī)體反應(yīng)遲鈍，抑制臨床癥狀[8]，因此，老年性癡呆患者更容易出現(xiàn)隱匿性肺炎，而且呼吸道癥狀往往不典型[6,9-10]，消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀往往是隱匿性肺炎主要臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為頭暈，乏力，食欲下降、消化不良等，影響其預(yù)后的主要因素包括腎衰竭、呼吸衰竭、休克等[11]。由于缺乏診斷的明確性，隱匿性肺炎常出現(xiàn)誤診，延誤治療，加之患者高齡、基礎(chǔ)疾病多等因素，容易并發(fā)其他器官功能疾病，造成住院時(shí)間延長(zhǎng)，增加病死率[12]。因此，深入探討老年性癡呆患者并發(fā)隱匿性肺炎的危險(xiǎn)因素，對(duì)于及早發(fā)現(xiàn)病情，減少誤診，改善預(yù)后有著重要意義。

本研究對(duì)老年性癡呆患者并發(fā)隱匿性肺炎的臨床危險(xiǎn)因素展開(kāi)分析,單因素分析：年齡≥80歲、重度癡呆、癡呆病程≥10年、長(zhǎng)期臥床、合并有糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良與患者發(fā)生隱匿性肺炎有較密切的關(guān)系；多因素分析提示年齡≥80歲、重度癡呆、癡呆病程≥10年、糖尿病、長(zhǎng)期臥床是老年性癡呆患者發(fā)生隱匿性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡是患者發(fā)生隱匿性肺炎的危險(xiǎn)因素，主要由于年齡增長(zhǎng)，患者身體生理功能衰減，加之原有基礎(chǔ)疾病及其他誘因，缺乏發(fā)熱、咳嗽等典型臨床癥狀，導(dǎo)致隱匿性感染[13]。隨著癡呆病程延長(zhǎng)，癡呆嚴(yán)重程度增加，患者腦干調(diào)節(jié)功能進(jìn)一步下降，自主咳嗽能力下降，肺部清除病原體能力減弱,隱匿性感染出現(xiàn)概率增加。對(duì)于糖尿病患者，可出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)紊亂，由于糖皮質(zhì)激素分泌亢進(jìn)，下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常，可出現(xiàn)呼吸減慢、反射減弱、體溫降低等表現(xiàn)掩蓋感染癥狀，導(dǎo)致隱匿性肺炎的發(fā)生[14-17]。

Nomogram圖是將多個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)整合后再使用帶有刻度的線段繪制在同一平面上的圖形，旨在以繪圖的方法來(lái)闡述不同變量之間的關(guān)系[18]。以圖形方式表達(dá)疾病與風(fēng)險(xiǎn)因素之間的數(shù)值關(guān)系，其優(yōu)勢(shì)在于可以通過(guò)評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)個(gè)體患者的發(fā)病率或存活率，而無(wú)需計(jì)算復(fù)雜的公式，不僅可以一目了然地提供影響特定疾病的重要危險(xiǎn)因素，還可以根據(jù)特定危險(xiǎn)因素值的變化識(shí)別發(fā)病率、復(fù)發(fā)率或存活率的變化，因此Nomogram圖對(duì)于一線醫(yī)護(hù)人員評(píng)估患者病情非常有用[19]?；谏鲜?項(xiàng)危險(xiǎn)因素建立風(fēng)險(xiǎn)Nomogram預(yù)測(cè)圖，各因素給予相應(yīng)的分值，可依照線段將每項(xiàng)危險(xiǎn)因素的評(píng)分求和得出總分來(lái)預(yù)測(cè)老年性癡呆患者合并隱匿性肺炎的發(fā)生率。模型的驗(yàn)證結(jié)果也顯示出良好的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力(訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC分別為0.841、0.756)，校準(zhǔn)圖(calibration圖)表明構(gòu)建的Nomogram圖可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)老年性癡呆患者發(fā)生隱匿性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

總之，在臨床上對(duì)于老年性癡呆患者合并年齡≥80歲、重度癡呆、癡呆病程(≥10年)、糖尿病、長(zhǎng)期臥床等因素，如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等非呼吸道癥狀，需考慮患者是否存在隱匿性肺炎的可能，盡快完善肺部影像學(xué)、炎性指標(biāo)檢查，確診隱匿性感染后，盡早給予抗感染等治療措施，改善患者預(yù)后，降低病死率。