張嘉穎，何璐莎，鄔元曦

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053)

高血壓是心力衰竭最強、最可控的風(fēng)險因素之一，長期慢性高血壓驅(qū)動左心室心臟重塑，引起高血壓性心臟病，最終表現(xiàn)為心力衰竭[1]，嚴(yán)重威脅和損害人們的健康。目前治療高血壓并心力衰竭的有效手段仍為西藥治療，可有效調(diào)控血壓、改善患者心功能，但其使用具有局限性，存在耐受性強、副作用明顯等弊端[2]；中醫(yī)認(rèn)為高血壓引起心力衰竭根本為心陽氣虛，而致血脈瘀阻及水運化失常，治療應(yīng)標(biāo)本兼治[3]。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓并心力衰竭的機(jī)制研究已經(jīng)取得了一些成果，現(xiàn)將相關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1 機(jī)制研究

1.1 改善血液流變學(xué)

長期高血壓會引起血液流變學(xué)的改變，具體表現(xiàn)為：血細(xì)胞比容、血漿纖維蛋白原、血漿和全血粘度、紅細(xì)胞聚集性增加，以及紅細(xì)胞變形性受損，導(dǎo)致宏觀和微循環(huán)水平的血液動力學(xué)受損。Guedes AF等[4]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者紅細(xì)胞與纖維蛋白原結(jié)合增強，促進(jìn)紅細(xì)胞過度聚集，引起全血流量的改變；Hitsumoto T[5]研究發(fā)現(xiàn)在高血壓患者中，全血通過時間(WBPT)與高敏心肌肌鈣蛋白(hs-cTnT)相關(guān)，提示血液流變學(xué)損害導(dǎo)致心肌損傷。因此通過采取合適的方案改善血液流變學(xué)指標(biāo)，可作為高血壓并心力衰竭患者的治療方向。鄭才等[6]選取高血壓合并早期心衰患者，研究芪參益氣丸和美托洛爾的聯(lián)合應(yīng)用對其血液流變學(xué)的影響研究表明，與單用美托洛爾組相比，觀察組使低切、中切、高切全血黏度降低更顯著，中西醫(yī)結(jié)合用藥可加快血液流變學(xué)恢復(fù)至正常水平。李秀華等[7]選取92例高血壓慢性心衰患者，對照組給予酒石酸美托洛爾，觀察組在此基礎(chǔ)上加服中藥湯劑，結(jié)果顯示觀察組降低紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿黏度、全血黏度更有效。

1.2 抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)

機(jī)體可通過調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，影響血壓穩(wěn)定、細(xì)胞外液容量穩(wěn)態(tài)和心血管重塑。RASS的慢性激活促進(jìn)心血管系統(tǒng)心臟、血管的變化，因此RASS已成為高血壓到心力衰竭等多種心血管慢性疾病的重要治療靶點。①RASS主要通過AngⅡ發(fā)揮作用，其與AT1R結(jié)合引起血管收縮與醛固酮分泌，導(dǎo)致鈉水潴留，最終表現(xiàn)為動脈血壓的增加。AngⅡ也可以與AT2R結(jié)合來介導(dǎo)血管舒張，但AT2R僅在健康人心血管系統(tǒng)中呈低水平表達(dá)[8]；②AngⅡ還可刺激成纖維細(xì)胞肥大和膠原沉積，進(jìn)一步引起心肌纖維化，導(dǎo)致慢性心力衰竭；③AngⅡ能刺激心肌產(chǎn)生醛固酮。醛固酮可刺激膠原合成，也可增加心臟中ACE水平，導(dǎo)致AngⅡ增加[9]。因此降低血清AngⅡ水平，可以達(dá)到降低血壓、改善心力衰竭的效果。郭莘等[10]研究發(fā)現(xiàn)與貝那普利組治療老年高血壓伴心衰患者相比，芪藶強心膠囊聯(lián)合貝那普利治療組AngⅡ降低更明顯，提示兩者聯(lián)合抑制RASS系統(tǒng)過度激活可作為治療新選擇。

應(yīng)用ACEI、ARB治療高血壓患者，存在醛固酮逃逸發(fā)生現(xiàn)象，不利于血壓的降低及心功能的改善[11]。左曉莉等[12]選取經(jīng)ACEI/ARB治療后發(fā)生醛固酮逃逸的高血壓心衰患者，觀察組給予螺內(nèi)酯和血府逐瘀膠囊聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組單用螺內(nèi)酯相比，觀察組血清醛固酮水平降低更明顯，提示血府逐瘀膠囊聯(lián)合螺內(nèi)酯對改善難治性高血壓心力衰竭患者醛固酮逃逸現(xiàn)象有較好的效果。

1.3 抗氧化應(yīng)激

研究表明，氧化應(yīng)激存在于心力衰竭的所有階段，涉及如下：①ROS通過改變興奮-收縮偶聯(lián)的核心蛋白，直接損害心肌細(xì)胞的電生理和收縮機(jī)制；②ROS改變肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶的活性，并降低肌絲鈣敏感性；③ROS通過影響參與能量代謝的蛋白質(zhì)的功能來誘導(dǎo)能量缺乏；④ROS具有促纖維化功能，可以誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞增殖和基質(zhì)金屬蛋白酶而導(dǎo)致細(xì)胞外重塑[13]。MDA是膜脂過氧化最重要的產(chǎn)物之一，殷國田等[14]選取高血壓并心衰患者94例，治療組給予常規(guī)抗心衰治療，并在此基礎(chǔ)上加用芪藶強心膠囊及輔酶Q10，結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組MDA水平下降更明顯，兩者聯(lián)用可以發(fā)揮抗氧化作用，減少活性氧的釋放。

1.4 調(diào)控炎癥和免疫系統(tǒng)

炎癥在高血壓、心力衰竭進(jìn)展過程中起著重要作用。炎癥因子直接作用引起心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞肥大和纖維化；通過β-腎上腺素能受體影響細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)損害心肌收縮功能，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；刺激與心肌重塑相關(guān)的基因[15]。hs-CRP的活躍反映了全身活躍炎癥，已被證明是心血管事件的有力預(yù)測指標(biāo)。周平等[16]選取高血壓伴心力衰竭患者64例，對照組給予厄貝沙坦治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加服益氣泄肺養(yǎng)血方，結(jié)果表明聯(lián)合用藥降低血清hs-CRP效果更顯著，提示益氣泄肺養(yǎng)血方聯(lián)合厄貝沙坦能改善高血壓心衰患者炎癥反應(yīng)。李耀民等[17]研究發(fā)現(xiàn)麝香保心丸聯(lián)合氯沙坦治療高血壓并心力衰竭患者，hs-CRP較卡托普利組明顯降低，表明麝香保心丸和氯沙坦聯(lián)合治療高血壓心衰患者時能減低氧化應(yīng)激反應(yīng)。

PTX3為急性期反應(yīng)蛋白，其升高程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，可作為預(yù)測心力衰竭患者炎癥狀態(tài)的生物標(biāo)志物。向家培等[18]選取高血壓左心衰患者，對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用丹參注射液，研究表明觀察組PTX3水平降低更加顯著，表明丹參注射液聯(lián)合西醫(yī)能抑制高血壓左心衰患者炎癥反應(yīng)。

研究表明，CD4+/CD8+的比例失調(diào)可導(dǎo)致心力衰竭患者的免疫功能紊亂[19]。楊婷等[20]在治療高血壓慢性心力衰竭患者時發(fā)現(xiàn)，與對照組使用曲美他嗪相比，觀察組應(yīng)用芪藶強心膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療，可明顯升高CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+比例，降低CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)，說明兩者合用可有效調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群；同時，觀察組炎癥因子hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6降低更明顯，提示兩者聯(lián)合使用還能改善高血壓慢性心衰患者的炎癥反應(yīng)。

1.5 抑制內(nèi)皮素(endothelin，ET)分泌

ET-1可通過ETA受體介導(dǎo)血管收縮、血管平滑肌增殖和心肌肥大。此外，ET-1還具有增強RAS和SNS的活性并誘導(dǎo)產(chǎn)生其他神經(jīng)激素因子的潛力。血漿ET-1水平的升高，可作為心力衰竭的預(yù)測指標(biāo)[21]。宋昆鵬等[22]選取高血壓伴心力衰竭患者，對照組給予貝那普利治療，觀察組給予大株紅景天注射液聯(lián)合貝那普利治療，結(jié)果表明，觀察組ET-1、血栓素2水平降低更顯著，與此同時升高6-keto-PGF1α、NO效果更佳，提示大株紅景天注射液聯(lián)合貝那普利能較好地改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。朱舜明等[23]研究表明，與常規(guī)西醫(yī)治療高血壓心力衰竭相比，在此基礎(chǔ)上使用生脈注射液聯(lián)合靶劑量比索洛爾治療，血清ET、VEGF降低更明顯，NO水平升高更顯著。

1.6 改善代謝

高血壓往往伴有肥胖、糖尿病等疾病，這類人發(fā)生心血管事件的概率更高。高血壓合并胰島素抵抗可以激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展。徐邦杰等[24]研究表明常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用活血潛陽祛痰方，可明顯降低高血壓前心衰患者的空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)，改善患者的胰島素抵抗，減緩心力衰竭的發(fā)展。

2 總結(jié)及展望

長期有效降壓能改善心力衰竭，其他因素如血流動力學(xué)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、氧化應(yīng)激在心力衰竭發(fā)展中的作用不可忽視。中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓并心力衰竭療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

結(jié)合目前中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓并心力衰竭的研究情況，盡管已經(jīng)對機(jī)理有了一定的研究，但仍存在一些有待提高的地方：①目前所有的研究多為臨床研究，以后可進(jìn)一步開展藥理及動物實驗研究，利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)一步研究其作用靶點，明確作用機(jī)制；②臨床研究多局限于小范圍試驗，可通過增加納入研究對象的數(shù)目或可借助meta分析論證其有效性；③療效評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，研究結(jié)果缺乏客觀性、真實性；④高血壓并心力衰竭的分型較少，大多數(shù)仍為辨病選用相應(yīng)中醫(yī)治療，辨證治療者較少。

總之，由于中藥作用的多靶點性，給中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓并心力衰竭的機(jī)制研究帶來了一定的難度，目前仍沒有學(xué)者從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來探討中西醫(yī)結(jié)合的作用靶點，這有望成為未來的一個研究方向。