阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與心律失常關(guān)系的研究進(jìn)展

孫志強(qiáng) 徐建

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是由上呼吸道塌陷引起的、反復(fù)發(fā)作的完全或部分呼吸停止，可導(dǎo)致呼吸暫?；虻屯?，表現(xiàn)出各種癥狀，包括鼾聲大、白天嗜睡、頭昏、晨起頭痛等。OSAS在普通人群中發(fā)病率較高，女性為2%～3%，男性為6%～9%；且隨著年齡增長而升高，在＞50歲人群中，男性患病率約為17%，女性患病率約為9%[1]。該病可對患者生活質(zhì)量造成極大的負(fù)面影響，增加心血管疾病發(fā)病率和死亡率。OSAS與心血管疾病密切相關(guān)，如高血壓、心力衰竭、心房顫動(dòng)、中風(fēng)等[2]。此外，OSAS可使交通事故的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加7倍，并與清晨易怒明顯相關(guān)[3]。多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測是診斷OSAS的金標(biāo)準(zhǔn)，主要衡量指標(biāo)是呼吸暫停-低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI），但明確診斷時(shí)往往較晚。OSAS與心律失?？赡艽嬖诿芮新?lián)系，故本文對兩者的關(guān)系及心臟電生理機(jī)制作一綜述，為尋找更便捷的篩查或診斷方法提供依據(jù)。

1 OSAS與心房顫動(dòng)的關(guān)系

流行病學(xué)研究表明，OSAS會(huì)增加心房顫動(dòng)患病風(fēng)險(xiǎn)。早在1993年的一項(xiàng)研究揭示了OSAS與心房顫動(dòng)可能存在潛在關(guān)聯(lián)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。1998年，某研究證實(shí)OSAS與心房顫動(dòng)之間存在相關(guān)性，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。但該研究缺點(diǎn)在于樣本人群中只有規(guī)模較小的男性，存在性別偏倚。2004年，某研究表明心房顫動(dòng)與非心房顫動(dòng)患者OSAS發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（49%比32%，P＜0.05）[6]。某研究對＜65歲人群發(fā)生心房顫動(dòng)的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)年齡、男性、冠心病、肥胖、夜間血氧飽和度降低是其影響因素，其中夜間血氧飽和度降低的影響最大[7]。而OSAS與夜間血氧飽和度降低顯著相關(guān)。一項(xiàng)566例患者參與的對比研究中，伴發(fā)嚴(yán)重OSAS組患者在動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測中發(fā)生心房顫動(dòng)高達(dá)5%，而不伴OSAS組的心房顫動(dòng)發(fā)生率為1%[8]。

同樣值得引起關(guān)注的是，在治療心房顫動(dòng)過程中，OSAS的存在會(huì)導(dǎo)致心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)。一項(xiàng)118例心房顫動(dòng)患者參與的臨床研究表明，經(jīng)電復(fù)律治療后隨訪12個(gè)月，未經(jīng)治療OSAS患者組心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率明顯高于無OSAS組、伴OSAS但經(jīng)過持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療組[9]。在心房顫動(dòng)經(jīng)射頻治療后的患者中也得到類似結(jié)果。174例心房顫動(dòng)患者行肺靜脈隔離手術(shù)，合并嚴(yán)重OSAS組心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率明顯高于無OSAS組[10]。另有研究表明，伴OSAS心房顫動(dòng)患者行肺靜脈隔離手術(shù)后，CPAP治療可減少心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)[11]。

研究證明，OSAS可通過對心房結(jié)構(gòu)和電路的重構(gòu)導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生[12]。另外，OSAS亦可通過突然的胸腔負(fù)壓反復(fù)牽拉心房導(dǎo)致左心房增大[13]，而左心房增大可導(dǎo)致肺靜脈出口重塑，進(jìn)而導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生[14]。在接受經(jīng)導(dǎo)管射頻消融的心房顫動(dòng)患者中，中重度（AHI＞15）OSAS患者較輕度（AHI＜15）患者有更大的左心房/體表面積指數(shù)[15]，而該指數(shù)與心房顫動(dòng)發(fā)作及復(fù)發(fā)密切相關(guān)。因此，OSAS可通過增大左心房進(jìn)而導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生。

2 OSAS與心房撲動(dòng)的關(guān)系

OSAS會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高，進(jìn)而導(dǎo)致房性心律失常，除了上文闡述的心房顫動(dòng)外，還有典型心房撲動(dòng)。因?yàn)樾姆繐鋭?dòng)與心房顫動(dòng)多交替或先后發(fā)作，因此相關(guān)研究多集中在OSAS與心房顫動(dòng)的關(guān)系上，而OSAS與心房撲動(dòng)的研究較少。

一項(xiàng)前瞻性研究對56例接受典型心房撲動(dòng)射頻消融術(shù)患者行OSAS篩查，發(fā)現(xiàn)82%的患者并發(fā)OSAS，其中45%合并嚴(yán)重的OSAS[16]。在這項(xiàng)研究中，38%的患者在射頻消融術(shù)后隨訪中并發(fā)心房撲動(dòng)，對OSAS患者啟動(dòng)CPAP治療可顯著降低發(fā)生率。然而，如果心房撲動(dòng)在射頻消融術(shù)前就已經(jīng)存在，CPAP治療并不能降低其發(fā)生率，其機(jī)制可能是心房已經(jīng)發(fā)生纖維化受損，而CPAP不能逆轉(zhuǎn)。

3 OSAS與病態(tài)竇房結(jié)綜合征（sick sinus syndrome，SSS）的關(guān)系

OSAS患者普遍存在變時(shí)功能不全的心動(dòng)過緩、不同程度的竇房傳導(dǎo)阻滯和心動(dòng)過速-心動(dòng)過緩綜合征組成的SSS[17]。一項(xiàng)小規(guī)模研究表明，23例中重度OSAS患者隨訪16個(gè)月，出現(xiàn)竇性停搏和竇性心動(dòng)過緩比例為22%[18]。另有研究評估38例SSS患者心電狀況，87%患有OSAS，其中32%為嚴(yán)重OSAS，這進(jìn)一步支持OSAS與SSS之間存在關(guān)聯(lián)的觀點(diǎn)。但也有研究表明不同的觀點(diǎn)。2014年一項(xiàng)OSAS與癥狀性心動(dòng)過緩關(guān)系的橫斷面研究將190例患者根據(jù)罹患OSAS風(fēng)險(xiǎn)不同分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，采用多元回歸方法控制混雜因素的影響后，最終得出罹患OSAS風(fēng)險(xiǎn)與緩慢心律失常無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[19]。然而，這項(xiàng)研究有其局限性，特別是緩慢心律失常的診斷不是根據(jù)心電圖，而是基于病歷回顧。

4 OSAS與室性心動(dòng)過速/心源性猝死的關(guān)系

室性心律失常也與OSAS有關(guān)，其機(jī)制與多種因素有關(guān)，如心室肥厚、QT間期延長、自主神經(jīng)失衡致自律性異常等[20]。某研究對35例室性心律失常患者行OSAS篩查，結(jié)果顯示60%的患者合并OSAS，其中22%為嚴(yán)重OSAS（AHI＞30）[21]。一項(xiàng)對112例心源性猝死患者的研究結(jié)果顯示，AHI與心源性猝死明顯相關(guān)，當(dāng)AHI＞40時(shí)，猝死發(fā)生率明顯增加[22]。

一項(xiàng)長達(dá)15年的縱向隨訪研究結(jié)果顯示，心源性猝死是OSAS患者的最大風(fēng)險(xiǎn)[23]。該研究通過回歸分析揭示心源性猝死的預(yù)測因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡大（＞60歲）、平均夜間氧飽和度＜93%（特別是顯著降低＜78%、AHI＞20）等提示心臟驟停風(fēng)險(xiǎn)增加。

5 OSAS與起搏器植入的關(guān)系

起搏器植入人群中OSAS患病率明顯增加；同時(shí)，起搏器植入也是部分OSAS患者的一種可能治療手段。研究表明，心房超速起搏（atrial over-drive pacing，AOP）是降低OSAS患者AHI的有效方法[24]。但該研究團(tuán)隊(duì)在之后的研究中推翻了這一結(jié)論，認(rèn)為AOP對改善OSAS無效[25]。目前無其他研究支持AOP對OSAS的治療效果。在另一項(xiàng)研究中，對16例OSAS患者進(jìn)行CPAP/AOP轉(zhuǎn)換治療，結(jié)果顯示CPAP對改善OSAS有益，而AOP對改善OSAS無效。得益于心力衰竭的改善，只有心臟再同步化治療才能改善中樞性睡眠呼吸暫停相關(guān)的睡眠呼吸障礙[26]。

與普通人群相比，起搏器植入人群中OSAS患病率明顯升高。一項(xiàng)歐洲多中心多導(dǎo)睡眠圖研究顯示，房室傳導(dǎo)阻滯（atrio-ventricular block，AVB）行起搏器植入人群中OSAS患病率為68%，SSS行起搏器植入人群中OSAS患病率為58%[27]。目前關(guān)于SSS與OSAS密切相關(guān)已有清晰論述，但是AVB與OSAS是否有關(guān)仍有分歧。有研究表明，超過50%的SSS患者會(huì)在睡眠中出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)阻滯[28]。在一項(xiàng)400例OSAS患者參與的研究中，18%患者發(fā)生心動(dòng)過緩，其中9%～13%發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯[29]。在另一項(xiàng)研究中，對239例診斷為睡眠呼吸暫停（AHI＞10）患者行24 h動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測，結(jié)果顯示17例患者出現(xiàn)Ⅱ度或Ⅲ度AVB或竇性停搏＞2 s，僅發(fā)生在呼吸暫停和低通氣期間，并且AVB的發(fā)生和睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；同時(shí)表明AVB發(fā)生與年齡無關(guān)，與肥胖密切相關(guān)[30]。

6 心臟電生理機(jī)制

OSAS的病理生理學(xué)包含一系列心電生理參數(shù)改變：自律性異常，觸發(fā)活動(dòng)，心房有效不應(yīng)期縮短，QT間期延長，結(jié)構(gòu)性心房或心室損傷后纖維化邊緣區(qū)存在慢傳導(dǎo)區(qū)而引起的折返等。OSAS患者在睡眠期間會(huì)反復(fù)出現(xiàn)低氧-復(fù)氧交替，交感或副交感神經(jīng)激活導(dǎo)致自律性增強(qiáng)或降低，從而發(fā)生心律失常[31]。在周期性睡眠呼吸暫停中可觀察到血鉀調(diào)節(jié)失調(diào)，這是導(dǎo)致自律性異常機(jī)制之一[32]。早期或延遲去極化到達(dá)膜電位閾值時(shí)會(huì)引起觸發(fā)活動(dòng)，從而導(dǎo)致自發(fā)的動(dòng)作電位。這種觸發(fā)反應(yīng)導(dǎo)致早搏等一系列快速心律失常。在病理生理學(xué)上，OSAS常引起組織細(xì)胞缺氧、酸中毒，而這可作為導(dǎo)致早期去極化因素之一[31]。另外，OSAS常伴有兒茶酚胺水平升高，從而導(dǎo)致延遲去極化[33]。在心電圖學(xué)中，T波頂峰和T波末端的時(shí)間間隔常作為心肌復(fù)極的量化指標(biāo)；這一間期延遲與室性心律失常、心源性猝死相關(guān)[34-36]。在OSAS患者中可觀察到這一間期延長，經(jīng)CPAP治療后可得到明顯糾正[37]。此外，在OSAS患者中可檢測到心房有效不應(yīng)期縮短[38]，進(jìn)而導(dǎo)致心房顫動(dòng)。某研究納入44例既往陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者，在模擬睡眠呼吸暫停模型中觀察到胸腔壓力波動(dòng)可引起房性早搏和復(fù)極改變，進(jìn)而導(dǎo)致陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)作[39]。

7 小結(jié)

OSAS可通過反復(fù)的低氧血癥、高碳酸血癥、酸中毒、胸腔內(nèi)壓力波動(dòng)、呼吸暫停后覺醒等一系列機(jī)制導(dǎo)致心律失常發(fā)生。本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)闡述OSAS與心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、SSS、室性心動(dòng)過速/心源性猝死、起搏器植入等密切相關(guān)，同時(shí)分析了其心臟電生理機(jī)制。但目前尚缺乏干預(yù)性隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)OSAS與心律失常的關(guān)系。