心肌底物能量代謝在糖尿病心肌病中的研究進(jìn)展

葛淑瑜 楊文娟 孫萍萍 李強(qiáng) 應(yīng)茵

在糖尿病患者中，心血管疾病是導(dǎo)致其死亡的主要原因，其中以冠狀動(dòng)脈疾病、缺血性心肌病為主。糖尿病性心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）是由糖尿病誘發(fā)的、可導(dǎo)致心力衰竭且不能用高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心臟瓣膜病及其他心臟病變來解釋病因的心肌疾病。它以心肌肥厚為特征（包括左心室質(zhì)量增加、左心室壁增厚等），并伴有收縮和舒張功能減弱，以及心肌纖維化[1]，可導(dǎo)致高病死率和致殘率，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。研究表明，氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡在DCM發(fā)生中起一定的作用[2]，但是對其確切的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，且關(guān)于DCM或糖尿病相關(guān)心力衰竭的最有效防治方法也未達(dá)成共識。因此，探討DCM發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，并尋找有效的治療藥物至關(guān)重要。研究表明，心臟能量代謝受損是導(dǎo)致糖尿病患者心功能障礙的主要機(jī)制[3]。在正常生理情況下，心肌所需能量來源于其對底物的利用?？晒┬募⊙趸哪茉次镔|(zhì)主要有游離脂肪酸、乳酸、葡萄糖、酮體、丙酮酸和氨基酸等，其中游離脂肪酸、乳酸、葡萄糖是心肌的主要能量代謝底物。在正常情況下，游離脂肪酸氧化提供心肌能量總耗量的60%～80%，葡萄糖氧化提供10%～20%，其余的主要由乳酸氧化提供[4]。然而，心臟具有相當(dāng)大的底物代謝靈活性，雖然葡萄糖不是心臟的主要燃料，但心臟可以根據(jù)工作負(fù)荷的增加、基質(zhì)供應(yīng)的變化和（或）循環(huán)激素水平的變化，將脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟牵募∑咸烟谴x產(chǎn)生丙酮酸，丙酮酸在線粒體內(nèi)代謝產(chǎn)生大部分碳水化合物來源的能量，同時(shí)脂肪酸進(jìn)行β氧化。其余腺苷三磷酸是由少量的酮體和某些氨基酸氧化而產(chǎn)生。在DCM中，主要代謝特征為心肌血糖代謝受到抑制、脂肪酸代謝增加，糖與脂肪酸有效性和利用率改變而損傷心肌代謝[5-6]。因此，本文從脂肪酸代謝、心肌葡萄糖攝入、酮體代謝等方面，對心肌底物能量代謝在DCM中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 脂肪酸代謝

脂肪酸代謝紊亂對糖尿病患者的心臟危害極大，常引發(fā)心臟功能障礙。脂肪酸過量攝取和脂肪毒性可導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂肪變性、肥大，以及甘油三酯沉積。此外，脂肪酸氧化增加可導(dǎo)致氧氣消耗速率增加，引起活性氧與活性氮生成過多、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激和線粒體解偶聯(lián)[7]。研究表明，脂肪酸攝取的增加可能與脂肪組織CD36有關(guān)。CD36是一種主要的膜定位蛋白和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它和脂肪酸結(jié)合蛋白的增加可以促進(jìn)脂肪酸攝取，進(jìn)而激活過氧化物酶體增殖物激活受體-α（peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α），最終促進(jìn)心臟脂肪酸代謝。此外，還可以增加脂肪酸β-氧化相關(guān)基因的表達(dá)，抑制葡萄糖的利用[8-9]。

當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗及糖尿病代謝受損時(shí)，PPAR-α的表達(dá)明顯增加，提示PPAR-α具有增強(qiáng)糖尿病患者心臟中脂肪酸運(yùn)輸和氧化的潛在作用[10-11]。事實(shí)上，糖尿病患者脂肪酸濃度的增加可以激活PPAR-α，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂肪酸攝取相關(guān)基因（如CD36）的表達(dá)、線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)及氧化[12]。

2 心肌葡萄糖攝入

葡萄糖攝入減少可通過改變蛋白質(zhì)、DNA和基因表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。糖尿病患者心臟葡萄糖利用受損是由葡萄糖攝取減少、糖酵解活性降低和丙酮酸氧化降低介導(dǎo)的[13]。研究表明，DCM患者心臟葡萄糖攝取的減少是由于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）4和GLUT1信號通路受損[14]。GLUT4是心臟收縮時(shí)攝取心肌葡萄糖的主要跨膜蛋白。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，DCM模型心臟中GLUT4表達(dá)和易位以及葡萄糖攝取減少[15]。在另一項(xiàng)研究中，研究者利用一種可誘導(dǎo)的心臟特異性、Myc基因標(biāo)記的GLUT4過表達(dá)糖尿病小鼠，使其心肌葡萄糖攝取正?；痆16]。

3 酮體代謝

酮體β-羥基丁酸和乙酰乙酸主要在肝臟中產(chǎn)生，當(dāng)碳水化合物供應(yīng)有限時(shí)，酮體被心臟、肌肉、腎臟和大腦用于能量代謝。當(dāng)患者出現(xiàn)心力衰竭時(shí)，酮體是心臟首選的能量底物，其使用率增加。據(jù)推測，在心力衰竭的情況下，能量匱乏的心肌調(diào)整其底物代謝，從主要的脂肪酸氧化到酮體，以維持足夠的能量供應(yīng)[17]。有研究表明，心力衰竭患者血清酮濃度增加，酮體氧化相關(guān)基因表達(dá)升高，心肌酮體水平降低，提示心力衰竭患者心肌中酮體利用率升高[18]。亦有研究表明，心力衰竭與酮體代謝的組織特異性改變有關(guān)。在心力衰竭晚期，骨骼肌酮體利用受損，而心肌酮體利用保留[19]。上述研究提示，增加酮體的利用是一種潛在的改善能量代謝的治療方法，可能改善DCM患者的心臟功能。

研究表明，DCM模型心臟中糖酵解和丙酮酸氧化過程均受到影響，心臟吸收酮體后，其與葡萄糖或游離脂肪酸競爭作為心臟能量底物，并抑制游離脂肪酸的攝取[20]。與葡萄糖或游離脂肪酸相比，酮體每消耗一分子氧氣產(chǎn)生腺苷三磷酸的效率更高，從而提高心臟代謝效率[20]。

4 小結(jié)

DCM的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，心肌底物代謝在DCM發(fā)生中起重要作用，包括脂肪酸代謝、心肌葡萄糖攝入、酮體代謝等。研究表明，強(qiáng)化血糖控制并不能對糖尿病患者的心血管疾病并發(fā)癥起到預(yù)防效果。一些降糖藥物雖有降糖作用，但沒有降低心力衰竭事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用[21]。目前，對DCM尚無有效的預(yù)防或治療措施，而降糖藥物的心臟保護(hù)作用被引起重視。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2型（sodium-glucose transporter-2，SGLT-2）抑制劑是一種新型的降糖藥，它在降低DCM患者血糖的同時(shí)，還能改善其心肌底物代謝、線粒體功能等。越來越多的研究表明，SGLT-2抑制劑具有心臟保護(hù)作用，有助于預(yù)防和治療DCM[22-23]。隨著SGLT-2抑制劑在DCM中應(yīng)用研究的不斷深入，DCM的預(yù)防與治療有望出現(xiàn)新的突破。