張書凡 吳丹紅

隨著人口老齡化的進程，癡呆的發(fā)病率越來越高，成為全球日益關(guān)注的健康問題之一。據(jù)估計，目前全球癡呆患者總數(shù)約為5 000萬人，預(yù)計到2030年將達到8 200萬人，到2050年將達到1.52億人[1]。而腦小血管病則被認為是包括阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)等多種類型癡呆的主要危險因素之一[2-4]。視網(wǎng)膜血管和腦小血管在形態(tài)及功能上非常相似，且可以通過無創(chuàng)檢測方法直接觀測，因此視網(wǎng)膜血管為腦小血管病的研究提供了一個便捷的“窗口”[5]。近年來，越來越多的研究證實了視網(wǎng)膜血管改變與認知功能障礙存在相關(guān)性，可能成為預(yù)測認知功能下降的新型生物學(xué)標志物。本文對視網(wǎng)膜血管改變與認知功能相互關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述，以期為癡呆的早期識別及診斷提供參考。

一、常見的視網(wǎng)膜血管改變

眼底圖片中視網(wǎng)膜血管改變可以根據(jù)其在眼底圖像中的不同表現(xiàn)分為典型視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管直徑和幾何學(xué)改變[6]。典型視網(wǎng)膜病變是視網(wǎng)膜血管因系統(tǒng)性疾病而產(chǎn)生的相關(guān)視網(wǎng)膜血管征象，常見類型為因糖尿病而出現(xiàn)的糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR，如微動脈瘤、出血、棉絮斑、硬性滲出和新生血管)[7]和因高血壓而形成的高血壓性視網(wǎng)膜病變(如廣泛性小動脈狹窄、局灶性小動脈狹窄、動靜脈交叉、增強的小動脈壁光反射、出血、棉絮斑和視乳頭水腫)[6-9]。視網(wǎng)膜血管直徑和幾何學(xué)改變是視網(wǎng)膜動/靜脈直徑變化和分型維數(shù)、小動/靜脈分支角度、血管彎曲度及血管不對稱性等幾何學(xué)指標發(fā)生改變的總稱，是一種常見的視網(wǎng)膜血管特異性變化[10]。

目前已有多種視網(wǎng)膜成像技術(shù)被廣泛應(yīng)用于評估視網(wǎng)膜眼底血管，并以此作為診斷指標探討與認知障礙的關(guān)聯(lián)性，包括眼底照相、熒光血管造影術(shù)、光學(xué)相干斷層掃描及血管造影(OCT/OCTA)以及血管動態(tài)分析(DVA)等[11-12]，為日后定量和精準化研究提供了強有力的支持。

二、視網(wǎng)膜血管與腦血管的關(guān)系

視網(wǎng)膜血管與腦小血管具有許多相似之處。從胚胎學(xué)看，視網(wǎng)膜是間腦的延伸，兩個器官在發(fā)育過程中有相似的血管形成模式[13]。在解剖上，視網(wǎng)膜中央動脈起源于頸內(nèi)動脈，直徑為50～200 μm，與腦小動脈直徑相似[5]。與腦內(nèi)存在血-腦屏障(BBB)相似，視網(wǎng)膜血管則擁有一套血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)，用于維持神經(jīng)元所處環(huán)境免受外源毒素的影響，緩沖血液成分的變化，并限制小親水性分子和大分子以及血細胞在視網(wǎng)膜中的轉(zhuǎn)移[14]。視網(wǎng)膜和大腦還都具有適當(dāng)?shù)难苷{(diào)節(jié)機制，在面對一定范圍內(nèi)的全身性血壓波動時，可以保持血管內(nèi)恒定的血流量[15]。多項臨床研究已證實，視網(wǎng)膜血管改變可在一定程度上反映顱內(nèi)血管的變化情況[5]，且其與包括腦白質(zhì)高信號、腔隙性梗死、腦微出血等多種腦小血管病的嚴重程度也具有相關(guān)性[16-18]。視網(wǎng)膜血管改變因此被認為可能成為預(yù)測腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的重要指標。

三、視網(wǎng)膜血管改變與認知障礙

腦小血管病是血管性認知障礙的重要病因之一，也有多項研究報道了腦小血管病與AD早期改變的相關(guān)性[4，19]，腦小血管病與認知障礙的密切關(guān)聯(lián)也讓越來越多的學(xué)者開始關(guān)注眼底視網(wǎng)膜血管病變對認知功能的影響。

1.視網(wǎng)膜血管改變與輕度認知障礙(MCI)

MCI是介于正常老齡化和癡呆之間的一種狀態(tài)，目前認為MCI患者在神經(jīng)心理學(xué)測試中存在一個或多個認知領(lǐng)域的損害，但不會影響日常生活活動[20]。早期識別及干預(yù)MCI對延緩進展成為癡呆至關(guān)重要。著名的社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險研究(ARIC研究)已提示，在校正了教育水平、高血壓、糖尿病等血管危險因素后，視網(wǎng)膜微動脈瘤、視網(wǎng)膜出血、軟性滲出等病變均可不同程度地導(dǎo)致延遲回憶、執(zhí)行功能及語言功能下降[21]。美國心血管健康研究則在2 211名社區(qū)人群中證明，視網(wǎng)膜病變是高血壓人群執(zhí)行功能下降的獨立危險因素[22]。另一項在洛杉磯進行的關(guān)于社區(qū)老年人群視網(wǎng)膜血管改變與認知功能關(guān)系的橫斷面研究結(jié)果顯示，受試者眼底小靜脈直徑增寬與反映輕度認知障礙的西班牙英語神經(jīng)心理評估量表(SENAS)的總分減低有關(guān)，而眼底小動脈直徑縮窄及其他眼底血管改變則與該評分無明顯關(guān)聯(lián)[23]。2019年，ARIC研究在最新的一次隨訪分析中發(fā)現(xiàn)，在伴有腦血管病的人群中，視網(wǎng)膜出血者患MCI或癡呆的風(fēng)險較對照組高2.5倍，視網(wǎng)膜動靜脈交叉者患MCI或癡呆的風(fēng)險較對照組高1.6倍[24]。然而，也有研究未能發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管病變與認知功能顯著相關(guān)，這種研究結(jié)果的差異可能與研究人群不同有關(guān)，對于視網(wǎng)膜病變程度輕微者，其認知功能也尚未出現(xiàn)損害[25]。

視網(wǎng)膜血管病變確與認知功能下降有關(guān)，其作為認知障礙的生物學(xué)標志物具有良好的前景，但目前的研究多為橫斷面研究，且往往僅控制了有限的混雜因素，不同研究對這些危險因素的研究結(jié)果也并不一致。鑒于視網(wǎng)膜血管病變的種類多樣，其與MCI不同認知域的相關(guān)性有賴于更多大型的人群隊列研究及更為細致的亞組分析進一步明確。

2.視網(wǎng)膜血管改變與VD

一項關(guān)于腦微出血、視網(wǎng)膜血管改變及認知功能的橫斷面研究結(jié)果顯示，腦微出血是視網(wǎng)膜血管病變及VD的危險因素，且當(dāng)患者同時存在腦微出血及視網(wǎng)膜血管病變時，較對照組會更多地出現(xiàn)認知功能下降，主要損傷患者的處理速度及執(zhí)行功能[26]。美國的成人思維研究探討了視網(wǎng)膜動脈或靜脈阻塞(RAVO)與VD的關(guān)系，在經(jīng)過8.7年的長期隨訪后發(fā)現(xiàn)，伴有RAVO的載脂蛋白Eε4(ApoEε4)攜帶者發(fā)生VD的風(fēng)險增加了4倍，校正其他血管危險因素后，發(fā)生VD的風(fēng)險仍增加3倍[27]。鹿特丹研究共納入了5 553例社區(qū)老年人群，隨訪11.6年后發(fā)現(xiàn)，655例進展為癡呆，其中73例為VD，而視網(wǎng)膜靜脈直徑的增寬則與VD的的發(fā)生顯著相關(guān)[28]。Trex1基因突變可以引起以視網(wǎng)膜血管病變、腦白質(zhì)損傷、中風(fēng)等表現(xiàn)同時存在的臨床綜合征，稱為視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(RVCL)，這也佐證了視網(wǎng)膜血管病與腦血管病之間的相關(guān)性[29]?？梢娨暰W(wǎng)膜血管更多地是作為一個“窗口”反映腦血管的變化情況，導(dǎo)致VD的主要因素仍是腦血管相關(guān)的危險因素及其本身的病變。

3.視網(wǎng)膜血管改變與阿爾茨海默病

AD是一種以進行性的認知和行為障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病，AD的主要臨床特征是細胞外淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊和由磷酸化tau蛋白(pTau)組成的細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)沉積，以及頭顱MRI影像上顳葉內(nèi)側(cè)和海馬的萎縮[30]。AD作為一種多因素疾病，其發(fā)病機制可能與多種危險因素有關(guān)。研究表明，多種血管危險因素如高血壓、糖尿病、肥胖等也與AD的發(fā)生有關(guān)[31]。淀粉樣蛋白沉積既是AD的典型病理學(xué)表現(xiàn)，也是血管炎的病理學(xué)表現(xiàn)之一。當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍壮练e在顱內(nèi)血管時，會大大增加腦微出血及顱內(nèi)出血的風(fēng)險[32]。大量動物實驗證實，AD和VD具有血腦屏障破壞、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激增強等共同的損傷通路[33-35]，這些證據(jù)均表明視網(wǎng)膜血管改變可能也與AD有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對照組相比，AD患者的視網(wǎng)膜血管更細小、更彎曲[36]。新近研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的視網(wǎng)膜微血管中有大量的周細胞缺失和顯著的Aβ沉積[37]。Cheung等[38]比較了136例AD患者和290例年齡、性別及種族匹配的對照人群后發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜小靜脈直徑變窄以及小動脈和小靜脈的分型維數(shù)值減低均可使患AD的風(fēng)險增加。Williams等[39]在校正了各種混雜因素后，也證明了視網(wǎng)膜小靜脈的分型維數(shù)值越低越易患AD，但卻未能觀察到視網(wǎng)膜血管直徑與AD的相關(guān)性。另有一些研究顯示，隨著AD的發(fā)展，患者的微血管密度有降低趨勢[40]，這也與AD患者OCTA成像中的表現(xiàn)一致[41]，提示OCTA可為AD提供多種可能的診斷標志物。AD患者中視網(wǎng)膜血管改變的形式多種多樣，且對于AD的早期識別、診斷、預(yù)后的評估具有一定的價值，但尚無統(tǒng)一觀點，需要更多的研究明確其相關(guān)性并建立有效的診斷、預(yù)測模型。

四、小結(jié)

雖然目前視網(wǎng)膜血管改變與不同類型認知障礙間具體關(guān)系的研究結(jié)果仍存在差異，但二者間的相關(guān)性卻是肯定存在的。血管因素也參與了AD的病理生理機制，這使對視網(wǎng)膜血管改變影響認知功能的進一步研究更具有意義。視網(wǎng)膜血管改變可能成為診斷及評估認知障礙良好的新型生物學(xué)標志物，其檢測途徑的便捷性也有利于繼續(xù)進行大樣本隊列研究的驗證。