新型抗凝藥物在體外膜肺氧合中的應(yīng)用進(jìn)展

周健 管翔 陳志遠(yuǎn) 李慶國

體外膜肺氧合(ECMO)作為一種便攜式心肺旁路，能夠支持危重患者與難治性心肺衰竭患者保持循環(huán)與氧合穩(wěn)定數(shù)周[1]。主要適應(yīng)證包括心臟驟停、心源性休克、心臟切開術(shù)后休克、難治性室性心動(dòng)過速以及緊急侵入性手術(shù)后的并發(fā)癥[2]。目前普通肝素(UFH)仍是國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)抗凝藥物，由于個(gè)體差異較大，缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)用來制定通用的抗凝指南，各中心的抗凝策略趨于個(gè)性化。有文獻(xiàn)表明，即使各中心根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)采取常用劑量和監(jiān)測方法，抗凝治療期間的出血仍然是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[3]。密歇根大學(xué)發(fā)表的40年2 000例 ECMO患者的連續(xù)數(shù)據(jù)表明，在出血與血栓性事件的發(fā)生率上，后20年相較于前20年并未得到明顯改善[4]。UFH的應(yīng)用并沒有降低ECMO相關(guān)的出血及血栓性事件的發(fā)生率，患者死亡率依然居高不下。比伐盧定、阿加曲班等新型抗凝藥已用于冠動(dòng)狀脈介入治療患者，部分中心發(fā)現(xiàn)其在ECMO抗凝治療中的可行性，但安全性及具體用法需要進(jìn)一步探討。

1 ECMO支持期間凝血改變

在ECMO支持期間，血液暴露于非內(nèi)皮化的人工表面會(huì)引起凝血級聯(lián)反應(yīng)，激活凝血因子Ⅹ。活化的凝血因子Ⅹ將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶后，纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，促進(jìn)血凝塊的形成。研究證實(shí)在ECMO膜式氧合器(主要是聚甲基戊烷氧合器)中存在纖維蛋白原[5]、血管性血友病因子(vWF)[6]、白細(xì)胞[6]、紅細(xì)胞及血小板[7]等血液成分的吸附現(xiàn)象，但是這些血液成分具體如何吸附到氧合器表面仍有待研究。

2 ECMO抗凝監(jiān)測

在ECMO支持期間，抗凝需要達(dá)到出血與血栓之間的平衡，應(yīng)掌握出血與血栓的安全用藥區(qū)間。大多數(shù)ECMO中心采用活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)作為首選的抗凝監(jiān)測工具，部分中心選擇激活全血凝固時(shí)間(ACT)監(jiān)測抗凝強(qiáng)度，也有中心使用更為特異的標(biāo)記物(例如抗凝血酶Ⅲ、抗Ⅹa因子和血栓彈力圖)來監(jiān)測凝血系統(tǒng)。一項(xiàng)連續(xù)6年的成人患者靜脈-動(dòng)脈ECMO(VA-ECMO)的回顧性隊(duì)列研究表明，接受ACT和APTT指導(dǎo)的肝素抗凝方案治療的VA-ECMO患者在出血或血栓形成發(fā)生率上沒有明顯差異，但是接受ACT指導(dǎo)抗凝策略的患者需要輸注更多的血液制品，提示以ACT為指導(dǎo)的抗凝方案出血量更多[8]。部分研究表明抗Ⅹa因子和APTT監(jiān)測相較于ACT，與體內(nèi)UFH劑量的對應(yīng)關(guān)系更加緊密[9]，基于抗Ⅹa因子的肝素管理可減少輸血次數(shù)[10]。已有多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，基于血栓彈力圖指導(dǎo)ECMO抗凝方案與基于APTT相比，肝素用量更少[11.7(9.5～15.3)IU·kg-1·h-1對15.7(10.9～21.3)IU·kg-1·h-1，P=0.03)，而且根據(jù)血栓彈力圖結(jié)果，臨床醫(yī)生能夠更及時(shí)地調(diào)整抗凝強(qiáng)度，出血與血栓等事件的發(fā)生率并未增加[11]。此項(xiàng)研究樣本量較小，得出的結(jié)論有限，仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步確定血栓彈力圖在指導(dǎo)抗凝工作中的優(yōu)先等級。

雖然目前抗凝監(jiān)測手段多樣，但彼此間相關(guān)性較差，如何評估這些監(jiān)測指標(biāo)的優(yōu)先等級仍有爭論。臨床工作中更偏向于綜合各項(xiàng)檢查指標(biāo)，結(jié)合患者有無出血傾向及復(fù)查結(jié)果，通過小劑量調(diào)整抗凝藥物以達(dá)到理想的抗凝強(qiáng)度。

3 ECMO常用抗凝藥物

3.1 肝素

臨床上ECMO首選的抗凝藥物是UFH，其價(jià)格低廉且易被魚精蛋白中和。但使用UFH抗凝也存在很多弊端，對UFH劑量的調(diào)整在很大程度上取決于所使用的凝血監(jiān)測方法，這使個(gè)體間差異較為明顯。UFH主要通過抗凝血酶發(fā)揮抗凝作用，然而應(yīng)用ECMO的重癥患者可能存在抗凝血酶缺乏，從而導(dǎo)致肝素抵抗，造成抗凝效果不佳。也有報(bào)道指出UFH可與血小板因子4結(jié)合后形成抗原，導(dǎo)致血小板激活和IgG抗體釋放，從而導(dǎo)致極為嚴(yán)重的肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)，這可能引起血栓性并發(fā)癥[12-13]。ECMO支持期間的重癥患者是否可以調(diào)整UFH的用法，或者使用UFH合適的替代品，成為各中心關(guān)注的重點(diǎn)。

有研究嘗試在VA-ECMO支持的患者中不進(jìn)行常規(guī)抗凝，結(jié)果表明在缺乏常規(guī)全身抗凝治療時(shí)泵衰竭或血栓并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率并未增加。在沒有其他抗凝適應(yīng)證的情況下，接受VA-ECMO的患者可以嘗試在治療期間不進(jìn)行抗凝治療[14]。但ECMO支持期間不進(jìn)行抗凝的嘗試目前僅局限于零星的臨床報(bào)道，而且風(fēng)險(xiǎn)較高，指南中并無明確說明，臨床效果可能存在偏倚，需要更多的前瞻性臨床對照研究證實(shí)。也有研究指出，接受靜脈-靜脈ECMO(VV-ECMO)支持的61例患者在僅接受皮下低分子肝素(40 mg/d)預(yù)防性抗凝的情況下，只有4例因血栓阻塞導(dǎo)致泵停止工作，其中3例在緊急換泵后存活。期間無患者發(fā)生致命性出血事件，且平均輸血量明顯少于國際標(biāo)準(zhǔn)[15]。這提示ECMO支持期間的抗凝手段并不唯一，較低的抗凝強(qiáng)度有可能滿足ECMO治療患者的抗凝需求。

3.2 比伐盧定

直接凝血酶抑制劑比伐盧定作為非肝素類替代品在急性冠脈綜合征中成功應(yīng)用，表明此類藥物在平衡出血和血栓形成中的獨(dú)特優(yōu)勢[16-17]。與UFH通過形成肝素-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物從而達(dá)到抗凝效果不同，比伐盧定通過直接附著并抑制結(jié)合纖維蛋白的凝血酶或直接抑制游離凝血酶發(fā)揮抗凝作用，因此不會(huì)導(dǎo)致HIT的發(fā)生[18]。對于需要緊急行冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)或圍手術(shù)期的 HIT患者，比伐盧定是重要的抗凝劑替代品。

ECMO支持期間應(yīng)用比伐盧定的研究和病例報(bào)告的數(shù)量有限，一項(xiàng)納入58例患者的系統(tǒng)評價(jià)比較了使用比伐盧定抗凝和肝素抗凝的患者，發(fā)現(xiàn)兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率沒有明顯差異，但是各中心使用的凝血監(jiān)測方法不同，且要求的目標(biāo)抗凝強(qiáng)度不同。較大的2項(xiàng)研究在沒有負(fù)荷劑量下比伐盧定以0.028～0.2 mg·kg-1·h-1輸注，而在其他3項(xiàng)使用負(fù)荷劑量的研究中，比伐盧定的輸注劑量達(dá)到了0.4～0.5 mg·kg-1·h-1，患者均獲得較好的抗凝效果[19]。

另一項(xiàng)病例對照研究表明，在采用ECMO聯(lián)合腎臟替代治療的患者中，達(dá)到APTT目標(biāo)值 45～60 s所需的比伐盧定中位劑量僅為0.041(0.028～0.05)mg·kg-1·h-1，使用比伐盧定的患者出血及血栓事件、體外循環(huán)時(shí)間、死亡率、抗凝穩(wěn)定性等預(yù)后指標(biāo)與使用UFH的患者相比均無明顯差異[20]。比伐盧定主要在血液中被蛋白酶降解，約20%由腎臟清除，因此在腎功能不全的患者中需要適當(dāng)降低劑量[20-21]，而采用腎臟替代治療的患者需要適當(dāng)增加劑量[20]，在原有劑量基礎(chǔ)上增加75%～125%[22]。對于無法接受肝素治療的重癥患者，比伐盧定可作為替代方案，然而因患者實(shí)際病情不同，比伐盧定劑量需求差異較大，這在一定程度上限制了比伐盧定的使用。

3.3 阿加曲班

阿加曲班是另一種替代抗凝劑，與比伐盧定依賴腎功能的代謝途徑不同，其半衰期與肝功能有密切關(guān)系，在肝功能受損的情況下其半衰期明顯延長[23]，因此肝功能不全的患者應(yīng)用謹(jǐn)慎用藥，以預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)。指導(dǎo)阿加曲班應(yīng)用的文獻(xiàn)不多，一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究記錄了接受ECMO支持的肝功能B級患者與急性冠脈綜合癥患者使用阿加曲班的情況，結(jié)果表明在阿加曲班0.3～0.5 μg·kg-1·min-1的劑量下，無論患者是否同期接受腎臟替代治療，均能使APTT維持在基線的1.5～2.5倍，ECMO組比急性冠脈綜合癥組有著更低的最小劑量和更低的平均劑量需求，但是需要更頻繁地調(diào)整劑量[24]，阿加曲班的出血與血栓性事件發(fā)生率與UFH無明顯差異。對于合并器官功能衰竭患者，阿加曲班的劑量需求僅為0.26 μg·kg-1·min-1，明顯低于美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)的阿加曲班用于預(yù)防和治療的初始劑量2 μg·kg-1·min-1[25]。一項(xiàng)對存在UFH抵抗的危重癥患者的研究表明，阿加曲班在24 h達(dá)到足夠抗凝強(qiáng)度和維持整個(gè)治療過程中APTT穩(wěn)定性方面，比單純增加肝素劑量效果更好[26]。阿加曲班在ECMO支持期間的劑量需根據(jù)病情及時(shí)做出調(diào)整，目前應(yīng)用阿加曲班的臨床研究樣本量小，尚需要更多的臨床證據(jù)支持。

4 總結(jié)與展望

目前ECMO支持期間出血及血栓事件仍是造成患者預(yù)后不良的主要原因，在普遍應(yīng)用UFH抗凝的情況下，國際上并未形成統(tǒng)一的共識。有報(bào)道指出，確診HIT的患者在改用比伐盧定抗凝治療(3.3±2.8)d，平均劑量維持在(0.27±0.37)mg·kg-1·h-1的情況下能使血小板數(shù)量提升，明顯提高了合并HIT患者的生存率[27]。需要注意的是目前比伐盧定缺少相應(yīng)的拮抗劑，尚不能完全取代UFH在臨床抗凝中的地位。應(yīng)用ECMO的危重癥患者有部分合并多臟器功能衰竭，因此對于抗凝藥物的使用需要更加謹(jǐn)慎，阿加曲班在較低的劑量下能達(dá)到理想的抗凝穩(wěn)定性，對于此類危重癥患者意義重大。臨床常見的UFH耐藥問題，也可以通過改用新型抗凝藥物來解決，但是在換藥或調(diào)整劑量過程中需要注意不同藥物的半衰期，以防抗凝過量引起腦血管意外發(fā)生。

使用新型抗凝藥物可能是解決危重患者ECMO抗凝的可行方案。盡管新型抗凝藥物已普遍用于復(fù)雜心臟手術(shù)，但相關(guān)研究仍局限于數(shù)量較少的前瞻性和回顧性研究。新型抗凝藥物在ECMO支持期間的應(yīng)用仍有待多中心前瞻性的大規(guī)模臨床研究，以進(jìn)一步確定其有效性及安全性。