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上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床免疫研究所(上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科) ( 上海， 201203)

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物以及輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。其中，傳統(tǒng)中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷統(tǒng)屬于中草藥相關(guān)肝損傷(HILI)范疇[2]。近年來，隨著中醫(yī)藥在全球的普及、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的完善，HILI受到廣泛關(guān)注?；仡櫺匝芯勘砻髦袊箨慏ILI年發(fā)病率約為23.80/100 000，且HILI約占DILI的26.81%[3]。

HILI病機(jī)復(fù)雜，目前尚未完全闡明。中草藥本身的肝毒性是HILI發(fā)生的最直接因素。中草藥的品種混淆[4]，外源性有害物質(zhì)污染，加工炮制、配伍不當(dāng)[5,6]，給藥方式及療程有誤，中西藥不合理聯(lián)用[7]等均可致HILI[8]。此外，HILI亦與患者的個(gè)體差異及基礎(chǔ)疾病相關(guān)[9]。研究表明，HILI與DILI發(fā)病機(jī)制相同，包括藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性[2]。某些中草藥所致的肝損傷可同時(shí)存在直接肝毒性及特異質(zhì)性肝毒性兩方面。

1 直接肝毒性

藥物的直接肝毒性即固有型肝損傷，是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷，通?？深A(yù)測，并呈劑量依賴性[1，10]。按照毒性物質(zhì)，直接肝毒性中藥可以分為苷類、萜類、生物堿類、毒蛋白類、其他毒性成分等。

1.1 苷類 根據(jù)苷元的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理性質(zhì)，苷類可分為氰苷類、強(qiáng)心苷類和皂苷類。氰苷類和強(qiáng)心苷類相關(guān)肝損傷報(bào)道較少,而皂苷類相關(guān)肝損傷報(bào)道日益增多[11]。黃藥子、重樓、何首烏、商陸、芫花、鴉膽子、地榆、合歡皮、蒼術(shù)、梔子、柴胡、三七、金粟蘭、夾竹桃等藥物的肝毒性可能與其皂苷成分相關(guān)[12]。其中，重樓、黃藥子、柴胡和三七皂苷類相關(guān)肝損傷報(bào)道較多。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類, 重樓和黃藥子為甾體皂苷類, 柴胡和三七則屬于三萜皂苷類。

重樓引起的肝毒性主要表現(xiàn)為脂肪肝、氧化損傷、代謝改變和線粒體功能障礙等多種毒性作用[13]。黃藥子皂苷肝毒性與線粒體損傷相關(guān)：黃藥子皂苷可破壞肝細(xì)胞膜Ca2+-Mg2+-ATP、Na+-K+-ATP酶活性，降低Ca2+泵、Na+泵功能，引發(fā)線粒體損傷或氧化損傷[14]。柴胡皂苷可通過活化CYP450酶系CYP2E1亞型，導(dǎo)致內(nèi)源性物質(zhì)代謝紊亂，降低超氧化物歧化酶(SOD)活性，增加乳酸脫氫酶(LDH)、丙二醛(MDA)濃度，從而對細(xì)胞膜造成氧化損傷[15-17]。此外，三七總皂苷通過誘導(dǎo)CYP450酶系CYP1A2、CYP3A4 和CYP2C9的表達(dá)，與其他藥物發(fā)生相互作用，最終導(dǎo)致肝損傷[18,19]。

1.2 萜類 萜類為所有異戊二烯聚合物及其衍生物的統(tǒng)稱，引起肝毒性的萜類成分主要包括揮發(fā)油、二萜與三萜。黃藥子、雷公藤、川楝子、草烏頭、鴉膽子、艾葉、苦楝子、薄荷、大戟、決明子、貫眾、馬桑葉等藥物的肝毒性可能與其所含的萜類有關(guān)。

薄荷油中的胡薄荷酮成分為單萜類化合物，可能導(dǎo)致直接肝毒性。胡薄荷酮具有左旋、右旋兩種異構(gòu)體，其中右旋胡薄荷酮在體內(nèi)主要經(jīng)CYP1A2代謝生成薄荷呋喃,通過與某些蛋白共價(jià)結(jié)合，并過量消耗谷胱甘肽,進(jìn)而導(dǎo)致直接肝毒性[20]。胡薄荷酮還可在肝臟氧化為其他物質(zhì),參與肝損傷過程[21]。雷公藤甲素為松香烷型二萜類化合物[22]，主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬引發(fā)肝損傷，具體機(jī)制可能與其抑制細(xì)胞膜ATP酶活性、促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞凋亡因子釋放有關(guān)[23]。川楝素是四環(huán)三萜化合物，也是川楝、苦楝的主要藥效成分[24]，毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)川楝素具有明顯的肝臟毒性，并呈時(shí)間、劑量依賴性，其致毒機(jī)制與川楝素代謝活化后形成的3-取代的烯二醛中間體有關(guān)[25]。

1.3 生物堿類 吡咯里西啶類生物堿(PAs)為雙環(huán)氨基醇類衍生物，通常由千里光次堿和千里光酸兩部分組成[26]，包括飽和型和不飽和型。其中，不飽和型PAs具有明顯肝毒性[27]，主要引起靜脈閉塞性疾病(VOD)/肝竇阻塞綜合征(HSOS)[28]。PAs主要集中在菊科的菊三七屬。近年來，誤服菊三七所致HSOS臨床報(bào)道日益增多，然而PAs相關(guān)HSOS的形成機(jī)制尚未完全闡明。

不飽和型PAs在CYP450酶CYP3A的氧化脫氫作用下，形成脫氫吡咯烷生物堿(DHPAs)，與蛋白質(zhì)形成吡咯-蛋白質(zhì)加合物(PPAs)，損傷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，從而引發(fā)HSOS。此外，PAs亦通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)[29]、減少還原性谷胱甘肽(GSH)[30]、激活毒性代謝[31]、損傷細(xì)胞器[32]以及降解Bcl-xL[33]等途徑引發(fā)肝損傷。

1.4 毒蛋白及其他類 含毒蛋白成分的中藥有蒼耳子、巴豆、天花粉、蜈蚣、烏頭、五倍子、石榴皮等[34]。蒼耳子是臨床上引起直接肝毒性的主要毒蛋白類中藥，其蒼耳子油成分通過破壞內(nèi)源性自由基清除系統(tǒng)，誘發(fā)脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷[9，35，36]。同時(shí)，針對免疫相關(guān)基礎(chǔ)疾病患者，蒼耳子不會(huì)引發(fā)特異性肝損傷[37]。

虎杖、訶子、五倍子、石榴皮等藥物的肝毒性可能與其所含的鞣質(zhì)類成分有關(guān)[38]，鞣質(zhì)類成分可直接誘導(dǎo)肝損傷,引起肝小葉中央壞死, 長期大量應(yīng)用可引起脂肪肝、肝硬化等病變。

夏枯草、蘆薈、決明子等藥物的肝毒性可能與其所含的大黃素型蒽醌類成分相關(guān)[39]，具體機(jī)制涉及膽鹽輸出泵的抑制(BSEP)[40]、Fas蛋白表達(dá)的上調(diào)[41]、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的改變[42]及線粒體呼吸鏈復(fù)合物的下調(diào)等[43]。

2 特異質(zhì)性肝毒性

藥物的特異質(zhì)性肝毒性目前尚無明確定義[44]，包括免疫特異質(zhì)及遺傳特異質(zhì)肝毒性[1]，通常不可預(yù)測，與用藥劑量、療程無關(guān)，且個(gè)體差異顯著、臨床表現(xiàn)多樣，并具有再激發(fā)可能[45]。天然免疫及獲得性免疫均可介導(dǎo)免疫特異質(zhì)肝毒性[46]。特異質(zhì)性HILI多由獲得性免疫介導(dǎo)形成，即指中藥或其代謝產(chǎn)物與肝臟特異質(zhì)蛋白結(jié)合形成免疫復(fù)合物，進(jìn)而引起機(jī)體獲得性免疫應(yīng)答，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，常可伴肝外組織器官受損[47]。近年來，何首烏、白鮮皮所致免疫特異性肝損傷臨床報(bào)道較多。

針對特異質(zhì)性HILI，多數(shù)學(xué)者認(rèn)同免疫應(yīng)激“三因致毒”假說, 為特異質(zhì)性HILI的客觀辨識(shí)提供了理論依據(jù)[44,48]。如何首烏免疫特異質(zhì)性肝毒性“三因致毒”的機(jī)制為：當(dāng)機(jī)體處于免疫炎癥狀態(tài)時(shí)，何首烏中的反式二苯乙烯苷進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)激反應(yīng)，從而增強(qiáng)順式二苯乙烯苷對PPAR-γ通路的抑制作用，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷[49]。白鮮皮特異質(zhì)性肝毒性亦符合“三因致毒”假說，然具體機(jī)制尚未闡明，僅有研究發(fā)現(xiàn)在免疫應(yīng)激狀態(tài)下, 白鮮皮可致特異質(zhì)肝損傷[50]。

3 結(jié)語

目前，中藥安全性受到了廣泛關(guān)注，HILI的發(fā)生嚴(yán)重限制了中藥的臨床應(yīng)用及現(xiàn)代化、國際化發(fā)展。然而，以中藥為整體，與西藥的某一類藥物如抗腫瘤、抗結(jié)核藥物等進(jìn)行比較，從而得出HILI占DILI首位的結(jié)論有失偏頗。近年來，隨著化學(xué)分析方法的進(jìn)步，肝損傷相關(guān)中草藥代謝動(dòng)力學(xué)研究的深入，HILI相關(guān)毒理作用亦逐漸明晰。因此，建立全面成熟的中藥肝損害監(jiān)測體系，合理應(yīng)用中藥，做到減毒控毒是中藥現(xiàn)代化發(fā)展的重大目標(biāo)。同時(shí)，2016年發(fā)布的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》，對肝損傷相關(guān)藥物進(jìn)行了三級分類：①按類別將肝損傷相關(guān)藥物分為中草藥、化學(xué)藥和生物制劑；②按功效將中草藥分為清熱、補(bǔ)益類等，化學(xué)藥分為抗腫瘤、抗結(jié)核類等；③按具體品種對比中草藥和化學(xué)藥，以避免因分類不合理導(dǎo)致HILI占DILI比例統(tǒng)計(jì)不準(zhǔn)確。