陳冠球，劉 楠，范晉海

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

75%的膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌，其主要的治療方法為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除聯(lián)合膀胱內(nèi)灌注治療。膀胱灌注治療可預防腫瘤的復發(fā)和進展，但也可產(chǎn)生相應(yīng)的不良反應(yīng)。尤其是較高的局部不良反應(yīng)的發(fā)生率影響了患者治療的依從性，導致部分患者中途放棄灌注治療，進而影響了膀胱癌的治療效果[1]。目前大家更多關(guān)注的是藥物對預防腫瘤復發(fā)和進展的療效，卻忽略了藥物相關(guān)局部不良反應(yīng)的處置。在此，我們回顧了有關(guān)膀胱灌注治療的文獻，旨在提供預防與處理的建議，降低灌注相關(guān)局部不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1 膀胱灌注治療的不良反應(yīng)

膀胱灌注治療不良反應(yīng)分為局部不良反應(yīng)和全身不良反應(yīng)[2]。局部不良反應(yīng)常由于藥物直接接觸膀胱黏膜引起，發(fā)生率較高，表現(xiàn)為化學性膀胱炎(排尿困難、尿頻、尿急、尿痛、血尿)、皮疹、肉芽腫性前列腺炎、附睪炎、膀胱攣縮、尿道感染[3]。而全身不良反應(yīng)多因藥物被吸收入血引起，發(fā)生率較低，表現(xiàn)為發(fā)燒、發(fā)冷、流感樣癥狀以及全身感染等。

用于膀胱內(nèi)灌注治療的藥物主要包括2類：一類是化療藥物，如絲裂霉素、表柔比星、阿霉素、吉西他濱等；另一類是免疫治療藥物主要是卡介苗。研究表明，化療藥物相關(guān)局部不良反應(yīng)與覆蓋在膀胱黏膜上的糖胺聚糖層的損傷有關(guān)。而糖胺聚糖層在保護膀胱內(nèi)皮細胞免受尿液或其他有毒化學物質(zhì)的傷害方面起著重要作用[4]。歐洲癌癥研究與治療組織(European Organisation for Rearch and Treatmentof Cancer，EORTC)進行的最新的規(guī)模最大的研究結(jié)果顯示，63%卡介苗灌注治療患者會出現(xiàn)局部不良反應(yīng)[5]，但原因仍然存在爭議，可能與超敏性炎癥反應(yīng)或主動感染有關(guān)[6]。

2 預防措施

2.1 一般預防措施

2.1.1選擇合適的灌注藥物對于低?；颊撸熕幬锸亲罴堰x擇。而對于中危及高危患者，首選卡介苗灌注治療[7]。但是一篇包含9項隨機臨床對照試驗的薈萃分析表明，絲裂霉素灌注治療在預防腫瘤進展，以及腫瘤特異生存率和總體生存率上與卡介苗沒有顯著差異[8]，但與卡介苗相比，絲裂霉素的不良反應(yīng)更少[9-10]。一項Ⅲ期隨機對照試驗(NCT01094964)比較了射頻誘導的熱化學灌注療法[60 min，40 mg絲裂霉素，(42±2)℃]與卡介苗灌注的療效，結(jié)果并未顯示二者在膀胱癌預后上存在差異[11]，所以在目前全球卡介苗供應(yīng)緊張的情況下，用化療藥物、聯(lián)合熱灌注化療或電介導治療替代卡介苗更具有現(xiàn)實意義[12-14]。最近，新的膀胱內(nèi)治療藥物泊妥珠單抗(oportuzumab monatox)有較高的早期抗腫瘤活性和輕至中度毒性。泊妥珠單抗是一種免疫抑制劑，正在進行的Ⅲ期單臂試驗(NCT02449239)初步結(jié)果表明，對無法耐受卡介苗副反應(yīng)并且拒絕接受膀胱全切的患者，膀胱內(nèi)灌注泊妥珠單抗具有良好的耐受性和安全性[15]。但免疫抑制劑目前還處在試驗階段，僅作為二線治療方案。

2.1.2對灌注治療實行全程化管理灌注方案應(yīng)有?？漆t(yī)生制定，灌注治療操作應(yīng)由固定的醫(yī)生或護士實施。對于住院期間電切術(shù)后的即刻灌注，應(yīng)加強與患者的溝通，熟悉灌注流程，以及常見灌注藥物的并發(fā)癥，并了解如何早期發(fā)現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥。對于在門診實施灌注治療的患者，應(yīng)加強灌注相關(guān)不良反應(yīng)知識的普及，緩解患者由于灌注引起的心理壓力。建議患者至固定的醫(yī)療機構(gòu)接受灌注治療，以方便對門診患者的全程管理，減少治療中斷率。

2.1.3識別引起局部不良反應(yīng)的危險因素對于切除創(chuàng)面較大或創(chuàng)面較深不能排除有膀胱穿孔時，術(shù)后即刻的膀胱灌注治療應(yīng)推遲。既往有多次電切手術(shù)或膀胱灌注治療史的患者，或以前接受過膀胱放射治療的患者，術(shù)后即刻灌注治療引起的局部不良反應(yīng)可能更嚴重，對于此類患者，應(yīng)推遲即刻灌注[16]。

2.1.4優(yōu)化灌注措施STOEHR等[17]建議膀胱灌注藥物之后，不夾閉尿管，而是將尿管連接尿袋，并將尿袋掛在高于患者平臥位1 m的位置，此操作可維持膀胱內(nèi)壓的相對穩(wěn)定，使藥物在膀胱內(nèi)保留的時間達到理想值，同時減輕尿路刺激癥狀。我們在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，使用利多卡因凝膠進行尿道表面麻醉，并結(jié)合使用F8號尿管，可有效減輕患者的不適。

2.2 化療藥物相關(guān)局部不良反應(yīng)的預防措施在抗腫瘤效果相同的情況下，選擇毒副作用小的化療藥物。一篇納入5項隨機對照試驗的薈萃分析，對比研究了吉西他濱與絲裂霉素在膀胱灌注治療中的效果，發(fā)現(xiàn)與絲裂霉素相比，在預防膀胱癌復發(fā)方面，吉西他濱療效優(yōu)于絲裂霉素。同時，吉西他濱產(chǎn)生的局部不良反應(yīng)比絲裂霉素低[18]。ARENDS等[19]通過一項隨機臨床實驗證實阿帕喹酮(Apaziquone)用于膀胱灌注引起不良反應(yīng)的概率更低，而且更安全，但Ⅲ期臨床實驗尚未達到觀察終點。

2.3 卡介苗相關(guān)局部不良反應(yīng)的預防措施關(guān)于結(jié)核分枝桿菌菌株對局部不良反應(yīng)的影響，目前用于膀胱灌注治療的結(jié)核分枝桿菌菌株主要有3種：TICE、RIVM 和Moreau。3種菌株引起的局部不良反應(yīng)發(fā)生率無差異[20]，但應(yīng)注意的是，灌注期間更換菌株后可能會發(fā)生更嚴重的不良反應(yīng)。因此，在整個卡介苗免疫治療過程中應(yīng)使用同種菌株[21]。

關(guān)于灌注劑量是否會降低局部不良反應(yīng)發(fā)生率，目前觀點不一。CARNEIRO等[22]回顧性分析了219例膀胱癌患者，其中109例患者給予卡介苗40 mg膀胱灌注，110例給予卡介苗80 mg膀胱灌注，發(fā)現(xiàn)低劑量卡介苗與全劑量相比在抗腫瘤復發(fā)和進展的療效上無差異，并且低劑量不會降低局部不良反應(yīng)發(fā)生率。NAGAI等[23]也證實減少卡介苗灌注量不會降低局部不良反應(yīng)的發(fā)生率。但YOKOMIZO等[24]發(fā)表的一篇隨機對照研究，將166例接受卡介苗灌注的患者隨機分為兩組(低劑量40 mg組和全劑量80 mg組)，低劑量組共85例，全劑量組共86例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在腫瘤預后方面無差異，但低劑量組的局部不良反應(yīng)低，患者的生活質(zhì)量評分更高[24]?？偨Y(jié)以上研究我們可以發(fā)現(xiàn)低劑量卡介苗膀胱灌注不會影響抗腫瘤的療效，所以無論低劑量是否會減少局部不良反應(yīng)的發(fā)生，從成本效益方面考慮，應(yīng)支持低劑量膀胱灌注。

卡介苗在膀胱內(nèi)的保留時間為2 h，那么減少卡介苗膀胱內(nèi)保留時間是否可以減輕局部不良反應(yīng)？最新的一項回顧性研究納入了173例行卡介苗灌注的膀胱癌患者，發(fā)現(xiàn)卡介苗膀胱內(nèi)保留時間(1 hvs.2 h)不會影響局部不良反應(yīng)的發(fā)生率[23]。目前關(guān)于卡介苗膀胱內(nèi)保留時間對預后及局部不良反應(yīng)發(fā)生率影響的前瞻性研究比較少，下一步可以進行相關(guān)的實驗研究。

3 治療措施

3.1 化療藥物相關(guān)局部不良反應(yīng)的治療對于化療藥物引起的局部不良反應(yīng)，超過48 h未減輕的，可給予口服索利那新治療。索利那新是一種新型的選擇性M3受體拮抗藥。對尿道膀胱M3受體有高度選擇性，ZHANG等[25]研究證實索利那新可有效治療膀胱灌注引起的尿路刺激征。對于較嚴重的尿路刺激征，可使用透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注，研究發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸鈉可快速緩解尿路刺激征和盆腔疼痛，并且尚未發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸鈉對化療藥物在預防腫瘤復發(fā)作用上產(chǎn)生影響[3]。

3.2 卡介苗相關(guān)局部不良反應(yīng)的治療一項納入了160例膀胱癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)異煙肼可治療卡介苗相關(guān)局部不良反應(yīng)，并且不會影響卡介苗的抗腫瘤效果[26]。WAKED等[6]發(fā)現(xiàn)口服異煙肼可顯著改善患者的全身或局部的卡介苗灌注相關(guān)不良反應(yīng)。最近的一項研究分析了43例因卡介苗膀胱灌注治療而引起的局部不良反應(yīng)的患者，給予異煙肼或異煙肼聯(lián)合利福平和吡嗪酰胺治療，發(fā)現(xiàn)局部不良反應(yīng)的緩解率達到91.5%[27]。所以對于卡介苗灌注相關(guān)局部不良反應(yīng)可考慮使用異煙肼或聯(lián)合使用利福平和吡嗪酰胺治療。

喹諾酮類的抗生素如普魯沙星、氧氟沙星常用于治療卡介苗灌注引起的下尿路癥狀。一項包含有2個隨機對照試驗的薈萃分析證實，口服普魯沙星或氧氟沙星可改善灌注引起的尿路刺激征[28]。灌注后6 h口服普魯沙星600 mg 1次可顯著降低局部尿路刺激征的發(fā)生率并改善患者的依從性[29-30]。另外，在開始使用氟喹諾酮類藥物后，口服潑尼松更有助于緩解癥狀[31]。目前索利那新vs.左氧氟沙星vs.氯諾昔康用于治療卡介苗灌注相關(guān)不良反應(yīng)的單盲隨機對照試驗(NCT03038321)正處于Ⅳ期臨床階段，結(jié)果可為卡介苗相關(guān)不良反應(yīng)的治療提供有力的證據(jù)支持。

膀胱內(nèi)灌注透明質(zhì)酸鈉或硫酸軟骨素，也可治療卡介苗引起的尿路刺激征[32-33]，但是研究納入患者數(shù)量較少，結(jié)果還需進一步的驗證。YADAV等[34]發(fā)現(xiàn)口服戊聚糖多硫酸鈉(100 mg，3次/d)可減輕卡介苗灌注相關(guān)的局部不良反應(yīng)，但具體作用機制尚不明確。一項正在進行的戊聚糖多硫酸鈉對卡介苗相關(guān)下尿路癥狀的隨機臨床試驗(NCT03549650)正處于Ⅱ期臨床試驗階段，結(jié)果值得期待。

4 總 結(jié)

灌注藥物尤其是卡介苗，其較高的局部不良反應(yīng)發(fā)生率嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，給患者帶來嚴重的心理負擔，有效地預防和減輕局部不良反應(yīng)的發(fā)生率，可改善膀胱癌患者的生活質(zhì)量，降低治療中斷率并優(yōu)化腫瘤學結(jié)局。隨著對化療藥物及卡介苗相關(guān)不良反應(yīng)研究的深入，以及免疫抑制劑在尿路上皮腫瘤中的抗腫瘤作用被發(fā)現(xiàn)，膀胱灌注治療相關(guān)并發(fā)癥將得到改善。