趙紅偉，歐陽奎

(青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院泌尿外科，山東煙臺(tái) 264000)

為提高晚期前列腺癌(prostate cancer，PCa)診治水平，2020年9月美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)(American Urological Association，AUA)聯(lián)合美國(guó)放射治療及腫瘤學(xué)會(huì)(American Society for Radiotherapy and Oncology，ASTRO)以及泌尿科腫瘤學(xué)會(huì)(Urological Society of Oncology，SUO)共同發(fā)布了晚期PCa診治指南，現(xiàn)解讀如下。

1 早期評(píng)估及咨詢

1.1對(duì)于未經(jīng)組織學(xué)確診的疑似晚期PCa患者，可從前列腺或轉(zhuǎn)移部位獲得組織學(xué)診斷(臨床原則)。

主要轉(zhuǎn)移部位包括：骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2應(yīng)根據(jù)患者的生存預(yù)期、并發(fā)癥、主觀傾向及腫瘤特點(diǎn)來選擇治療方案。盡量選擇多學(xué)科合作的模式(臨床原則)。

2 局部治療后，無轉(zhuǎn)移的生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence，BCR)

2.1 預(yù)后

2.1.1需告知用盡局部治療后前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)升高的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)這些患者進(jìn)行PSA檢測(cè)及臨床評(píng)估(臨床原則)。

對(duì)于激素敏感性PCa，BCR幾乎總是先于臨床可發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移。

BCR和臨床復(fù)發(fā)有相同的危險(xiǎn)因素，包括分期、分級(jí)和治療前PSA水平等。

2.1.2對(duì)于局部治療無效后BCR且有轉(zhuǎn)移高危因素，如PSA倍增時(shí)間(prostate-specific antigen doubling time，PSADT)<10個(gè)月的患者，需定期對(duì)其進(jìn)行包含計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和骨掃描的分期評(píng)估(臨床原則)。

CT、MRI和锝骨掃描是BCR后的標(biāo)準(zhǔn)檢查方法。但在早期PSA升高不明顯時(shí)(PSA<5 ng/mL)很少有陽性發(fā)現(xiàn)。PSA<4 ng/mL的患者CT檢出率只有17%。PSA<10 ng/mL的患者骨掃描陽性率只有4.5%。

2.1.3對(duì)于局部治療失敗并發(fā)BCR的患者，可使用新型正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)掃描來替代常規(guī)影像學(xué)方法，如flucloclovine PET-CT、膽堿 PET-CT和前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)PET-CT(專家意見)。

對(duì)于PSA低(PSA<2 ng/mL)的BCR患者，新型PET-CT有更高的靈敏度和特異度。雖然新的影像學(xué)方法能提高PCa轉(zhuǎn)移的檢出率，但目前尚無提高患者總體生存期的確切證據(jù)。

2.2 治療

2.2.1對(duì)于傳統(tǒng)影像陰性的局部治療失敗后PSA升高的患者，臨床醫(yī)生可選擇觀察或入組臨床試驗(yàn)(臨床原則)。

對(duì)于前列腺切除后出現(xiàn)BCR的患者，首選治療策略仍是早期挽救性放療[含或不含輔助雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)]。對(duì)于不能進(jìn)行局部治療且未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者，目前仍缺乏系統(tǒng)的治療方法。

兩項(xiàng)評(píng)估挽救性全身治療的大型研究均未發(fā)現(xiàn)早期治療在轉(zhuǎn)移或存活方面的優(yōu)勢(shì)。任何早期全身治療都應(yīng)權(quán)衡利弊。在沒有放射學(xué)轉(zhuǎn)移的情況下，開始ADT的最佳時(shí)間尚無定論。

2.2.2對(duì)于局部治療后無轉(zhuǎn)移的BCR患者不需要常規(guī)應(yīng)用ADT(專家意見)。若應(yīng)用ADT，考慮用間歇性ADT代替連續(xù)性ADT(有條件的推薦；B級(jí))。

3 轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)

3.1 預(yù)后

3.1.1應(yīng)對(duì)新診斷的mHSPC患者使用常規(guī)影像學(xué)檢查以明確疾病轉(zhuǎn)移的范圍(骨、淋巴結(jié)和內(nèi)臟)(臨床原則)。

PSMA PET-CT在檢測(cè)低PSA的轉(zhuǎn)移性mHSPC具有非常廣闊的應(yīng)用前景。

3.1.2在新診斷的mHSPC患者中，臨床醫(yī)生應(yīng)評(píng)估疾病轉(zhuǎn)移的程度(高負(fù)荷或低負(fù)荷)(中度推薦；證據(jù)等級(jí)：B級(jí))。

CHAARTED研究將高負(fù)荷mHSPC定義為存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或≥4處骨轉(zhuǎn)移，其中至少1處在脊柱和骨盆外[1]。高負(fù)荷患者可從ADT聯(lián)合多西他賽化療的方案中獲益。

3.1.3mHSPC患者開始ADT后，應(yīng)檢測(cè)患者的基線PSA并每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)PSA，同時(shí)定期常規(guī)影像學(xué)檢查(臨床原則)。

PSA監(jiān)測(cè)包括如下幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)：基線、誘導(dǎo)(開始治療一段時(shí)間后)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和疾病進(jìn)展。

3.1.4無論年齡及家族史如何，都應(yīng)向mHSPC患者提供遺傳咨詢和胚系基因檢測(cè)(專家意見)。

3.2 治療

3.2.1ADT是mHSPC治療的基石，同時(shí)需聯(lián)合雄激素通路阻滯的治療(醋酸阿比特龍+強(qiáng)的松、阿帕他胺、恩扎盧胺)或化療(多西他賽)，強(qiáng)烈推薦此療法。

多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合ADT的額外治療能顯著延長(zhǎng)mHSPC患者的總生存期(overall survival，OS)和無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)。

①多西他賽：CHAARTED研究將mHSPC患者分為ADT單獨(dú)治療組和ADT聯(lián)合多西他賽治療組，兩組中位OS分別為42.7個(gè)月和57.6個(gè)月，治療進(jìn)展的中位時(shí)間分別為19.8個(gè)月和33.0個(gè)月[1]。在STAMPEDE研究中，與單獨(dú)ADT治療相比，聯(lián)合多西他賽的治療能顯著改善中位OS[2]。多西他賽最常見的不良反應(yīng)包括：發(fā)熱型中性粒細(xì)胞減少癥(15%)、一般癥狀(嗜睡、發(fā)燒、虛弱，7%)和胃腸道癥狀(腹瀉、腹痛、便秘嘔吐，8%)。

②醋酸阿比特龍：醋酸阿比特龍是CYP17A1的非甾體不可逆抑制劑，主要抑制性腺和腎上腺外雄激素的合成。LATITUDE研究通過比較ADT+醋酸阿比特龍+強(qiáng)的松和ADT+安慰劑2種治療方案，前者中位OS明顯優(yōu)于后者(未達(dá)到vs. 34.7個(gè)月)[3]。STAMPEDE研究將1 917例mHSPC患者分為ADT+醋酸阿比特龍+強(qiáng)的松或ADT+安慰劑治療組，平均隨訪時(shí)間40個(gè)月，前者死亡例數(shù)184例，而后者262例(HR=0.63)[2]。醋酸阿比特龍的不良反應(yīng)主要包括肝毒性、鹽皮質(zhì)激素相關(guān)性高血壓和低鉀血癥。

③阿帕他胺：阿帕他胺是一種非甾體抗雄激素。TITAN研究隨機(jī)將82 525例患者隨機(jī)分成阿帕他胺+ADT治療組和安慰劑+ADT治療組，平均隨訪時(shí)間22.7個(gè)月。前者FPS患者的百分比為68.2%，后者47.5%[4]。阿帕他胺治療24個(gè)月后的OS亦高于安慰劑組，常見不良反應(yīng)為皮疹。

④恩扎盧胺：恩扎盧胺是一種新型AR信號(hào)抑制劑。ENZAMET試驗(yàn)選取1 125例mHSPC患者，比較恩扎盧胺+睪酮抑制和非甾體抗雄激素治療的療效，平均隨訪時(shí)間34個(gè)月，前者有102例死亡，后者有143例死亡(HR=0.67)[5]。

3.2.2低負(fù)荷mHSPC患者可選擇ADT聯(lián)合初始前列腺放療的方案(有條件的推薦；C級(jí))。

在STAMPEDE研究[2]中，低容量亞組患者接受ADT聯(lián)合前列腺放療后顯示出生存獲益。因此對(duì)于愿意承擔(dān)放療風(fēng)險(xiǎn)且轉(zhuǎn)移可能性小的患者，可推薦ADT+放療的治療方案。

3.2.3對(duì)于mHSPC患者，不應(yīng)選擇第一代抗雄激素藥(比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)和黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone，LHRH)激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用，除非能阻斷睪酮水平反彈(強(qiáng)烈建議；A級(jí))。

對(duì)于初診為mHSPC的患者，多西他賽、醋酸阿比特龍+強(qiáng)的松、阿帕他胺或恩扎盧胺聯(lián)合ADT具有令人信服的A級(jí)證據(jù)。

3.2.4雄激素信號(hào)通路的藥物(如：醋酸阿比特龍+強(qiáng)的松、阿帕他胺、比卡魯胺、達(dá)洛魯他胺、恩扎盧胺、氟他胺、尼魯米特)不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用，必須在聯(lián)合ADT治療的前提下進(jìn)行(專家意見)。

4 非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(nonmetastatic castration-resistant prostate cancer，nmCRPC)

4.1 預(yù)后

4.1.1需每3～6個(gè)月進(jìn)行PSA檢測(cè)，并計(jì)算去勢(shì)抵抗后的PSADT(臨床原則)。

4.1.2應(yīng)每6～12個(gè)月進(jìn)行常規(guī)影像學(xué)評(píng)估并判斷疾病轉(zhuǎn)移情況(專家意見)。

4.2 治療

4.2.1轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高(PSADT≤10個(gè)月)的nmCRPC患者需繼續(xù)應(yīng)用ADT+阿帕他胺、達(dá)洛魯胺或恩扎盧胺的治療方案(強(qiáng)烈推薦；A級(jí))。

目前沒有證據(jù)表明這些藥物(阿帕他胺，達(dá)洛魯胺，恩扎盧胺)優(yōu)于其他2種。

①阿帕他胺：SPARTAN試驗(yàn)將1 207例nmCRPC患者以2∶1的比例隨機(jī)分為阿帕他胺組和安慰劑組。阿帕他胺組中位無轉(zhuǎn)移生存(meta-stasis-free survival ，MFS)及無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)均高于安慰劑組(40.5vs.16.2個(gè)月；40.5vs.14.7個(gè)月)[6]。阿帕他胺的主要不良反應(yīng)包括疲勞、高血壓、皮疹、腹瀉、惡心、體重減輕、關(guān)節(jié)痛和跌倒。

②達(dá)洛魯胺:ARAMIS試驗(yàn)將1 509例nmCRPC患者按2∶1比例隨機(jī)分配達(dá)洛魯胺+ADT或安慰劑+ADT治療的方案[7]。達(dá)洛魯胺組的中位MFS比安慰劑組長(zhǎng)22個(gè)月(40.4vs. 18.4個(gè)月)。

③恩扎盧胺：PROSPER試驗(yàn)將1 401例nmCRPC患者以2∶1的比例隨機(jī)接受恩扎盧胺+ADT或安慰劑+ADT治療。恩扎盧胺組的中位MFS為36.6個(gè)月，安慰劑組為14.7個(gè)月。恩扎盧胺組PSA進(jìn)展的中位時(shí)間比安慰劑組長(zhǎng)約33個(gè)月(37.2vs. 3.9個(gè)月)[8]。恩扎盧胺的不良反應(yīng)包括驚厥、高血壓、中性粒細(xì)胞減少、記憶障礙和心血管事件。

4.2.2轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低(PSADT>10個(gè)月的nmCRPC患者，需持續(xù)ADT治療+觀察(臨床原則)。

4.2.3nmCRPC患者(臨床試驗(yàn)除外)不應(yīng)進(jìn)行全身化療或免疫治療(臨床原則)。

5 轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)

5.1 預(yù)后

5.1.1及時(shí)進(jìn)行基線檢查(如：PSA、睪酮、LDH、Hgb、堿性磷酸酶)并檢查疾病轉(zhuǎn)移的位置(骨骼、淋巴結(jié)、內(nèi)臟)以及并發(fā)癥和患者狀態(tài)，以便評(píng)估疾病預(yù)后并決定治療方案(臨床原則)。

5.1.2每年或根據(jù)治療反應(yīng)情況進(jìn)行常規(guī)影像學(xué)檢查來評(píng)估疾病的轉(zhuǎn)移程度(專家意見)。

5.1.3對(duì)mCRPC患者提供胚系和體系基因檢測(cè)，以確定DNA修復(fù)缺陷突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)?；驒z測(cè)可以為惡性腫瘤的家族風(fēng)險(xiǎn)和潛在的靶向治療提供評(píng)估依據(jù)(專家意見)。

5.2 治療

5.2.1對(duì)于新診斷的mCRPC，應(yīng)提供持續(xù)ADT聯(lián)合醋酸阿比特龍加強(qiáng)的松、多西他賽或恩扎盧胺的治療方案。強(qiáng)烈推薦；A級(jí)[醋酸阿比特龍+強(qiáng)的松和恩扎盧胺]/B級(jí)[多西他賽]。

①醋酸阿比特龍：COU-AA-302研究將1 088例未經(jīng)化療的mCRPC患者，按1∶1的比例隨機(jī)接受醋酸阿比特龍+強(qiáng)的松或安慰劑+強(qiáng)的松治療。阿比特龍組患者在影像學(xué)PFS方面有顯著的改善(HR=0.53)，OS也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加(HR=0.81)[9]。常見的不良反應(yīng)有心臟疾病、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高和高血壓等。

②恩扎盧胺：在Ⅲ期雙盲試驗(yàn)中，隨機(jī)選擇1 717例化療初治mCRPC患者接受恩扎盧胺或安慰劑治療。恩扎盧胺顯著降低了影像學(xué)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.19)和死亡風(fēng)險(xiǎn)(死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%)。不良反應(yīng)包括疲勞、背痛、便秘和關(guān)節(jié)痛等。

③多西他賽：TAX-327研究選取1 006例mCRPC患者，隨機(jī)接受強(qiáng)的松+多西他賽75 mg每3周1次，或強(qiáng)的松+多西他賽30 mg每周1次，或米托蒽醌12 mg每周1次。每3周接受多西他賽+強(qiáng)的松治療的平均生存期為18.9個(gè)月，生存率明顯優(yōu)于接受米托蒽醌治療的患者(HR=0.76)[10]。

5.2.2無癥狀或癥狀輕微的mCRPC患者可以考慮sipuleucel-T治療(有條件的推薦；B級(jí))。

Sipuleucel-T是一種治療mCRPC的免疫療法。IMPACT試驗(yàn)將512例無癥狀或癥狀極輕且功能良好的mCRPC患者按2∶1的比例隨機(jī)接受sipuleucel-T或安慰劑治療。與安慰劑相比，sipuleucel-T組相對(duì)降低了22%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。

5.2.3應(yīng)向已出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移癥狀但無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的mCRPC患者提供鐳-233治療(強(qiáng)烈推薦；B級(jí))。

5.2.4在用藥順序方面，應(yīng)首先考慮優(yōu)先治療藥物，并考慮另一種替代作用機(jī)制的方案?jìng)溆?中度推薦；B級(jí))。

5.2.5對(duì)于既往接受過多西他賽化療的mCRPC患者(無論患者在CRPC階段是否接受醋酸阿比特龍加強(qiáng)的松或恩扎盧胺的治療)，均可提供卡巴他賽治療(有條件的推薦；B級(jí))。

5.2.6既往接受過多西他賽化療和醋酸阿比特龍+潑尼松或恩扎盧胺的mCRPC患者，建議使用卡巴他賽而不是選擇替代性AR信號(hào)抑制劑(強(qiáng)烈建議；B級(jí))。

mCRPC的最佳三線治療尚無定論。CARD研究分析了在前2次治療后進(jìn)展的mCRPC患者中，卡巴齊他賽與AR信號(hào)抑制劑替代療法的有效性?？ò退惤M中位OS為13.6個(gè)月，AR信號(hào)抑制劑替代組為11.0個(gè)月(死亡HR=0.64)?？ò退惤M的平均PFS為4.4個(gè)月，AR信號(hào)抑制劑替代組為2.7個(gè)月(進(jìn)展或死亡HR=0.52)[12]。

5.2.7在使用恩扎盧胺或醋酸阿比特龍治療和/或紫杉醇化療后，可以向存在有害或疑似有害胚系或體系基因突變的mCRPC患者提供PARP抑制劑治療。無法使用PARP抑制劑的患者，可以考慮鉑類替代治療(中度建議；證據(jù)級(jí)別：C級(jí))。

PROfound試驗(yàn)以2∶1的比例隨機(jī)分配387例mCRPC患者(服用恩扎盧胺或醋酸阿比特龍后進(jìn)展)，分別接受奧拉帕利(PARP抑制劑)或恩扎盧胺(或醋酸阿比特龍)。奧拉帕利組的中位PFS為7.4個(gè)月，對(duì)照組為3.6個(gè)月。奧拉帕利組中位OS為18.5個(gè)月，對(duì)照組為15.1個(gè)月[13]。奧拉帕利的不良反應(yīng)主要是貧血和惡心。

5.2.8對(duì)于錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高的mCRPC患者，可以考慮派姆單抗治療(中度建議；證據(jù)級(jí)別：C級(jí))。

6 骨健康

6.1需要重點(diǎn)評(píng)估晚期PCa患者ADT相關(guān)骨質(zhì)疏松和脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)(臨床原則)。

可選擇骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/)預(yù)測(cè)患者10年髖關(guān)節(jié)骨折和重大骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折(脊柱、前臂、髖關(guān)節(jié)或肩骨折)的概率。

6.2應(yīng)向ADT治療的晚期PCa患者推薦骨折和骨折相關(guān)事件的預(yù)防性治療，包括補(bǔ)充鈣和維生素D、戒煙和負(fù)重運(yùn)動(dòng)等(臨床原則)。

6.3對(duì)于因骨質(zhì)流失而導(dǎo)致高風(fēng)險(xiǎn)骨折的PCa患者，建議使用雙膦酸鹽或地諾單抗進(jìn)行預(yù)防性治療，并推薦給骨質(zhì)疏松相關(guān)?？凭驮\(臨床原則)。

6.4骨轉(zhuǎn)移的mCRPC患者建議使用骨保護(hù)劑(地諾單抗或唑來膦酸)來預(yù)防骨折相關(guān)事件(中度推薦；B級(jí))。