楚冬梅，姚 玲

（天津市第五中心醫(yī)院兒科，天津 300450）

熱性驚厥（febrile seizures，F(xiàn)S）是一種神經系統(tǒng)異常疾病，是小兒中樞神經系統(tǒng)以外的感染引發(fā)，免疫系統(tǒng)通過產生炎癥反應而作出反應，從而引起發(fā)熱，隨后提高身體的核心溫度。溫度升高導致神經元興奮性增高導致抽搐[1]。FS 分為單純型和復雜型。單純型FS 發(fā)作時間不超過15 min，復雜型FS發(fā)作時間可持續(xù)15～30 min，每次熱程中發(fā)作次數(shù)超過1 次[2]。FS 持續(xù)狀態(tài)時間超過30 min，并隨機發(fā)作[3]。單純型FS 是良性的，而復雜型FS 和FS 持續(xù)狀態(tài)則可能發(fā)展為更危急的情況，如顳葉癲癇或持續(xù)整個生命過程[3]，并導致腦損傷[4]。目前，F(xiàn)S 影響到世界上3%～5%的3 個月～5 歲兒童[5]。本文主要就兒童FS的病因及發(fā)病機制進行綜述，以期提高臨床對兒童FS的認識，為指導合理治療及預防腦損傷提供幫助。

1 病因

1.1 發(fā)病年齡 目前關于FS的病因仍不十分清楚。多數(shù)學者認為，F(xiàn)S 是多種因素綜合作用的結果。流行病學研究顯示，F(xiàn)S 具有明顯的年齡依賴性，絕大多數(shù)兒童6 歲以后不再發(fā)作。新生兒腦發(fā)育極不成熟，罕見發(fā)生FS，年齡＞5 歲的兒童，隨年齡增長，腦發(fā)育越接近完善，發(fā)生FS的幾率也較低[6]。FS的這種年齡特征與腦解剖結構、生理、生化改變等特點有著緊密的聯(lián)系。小兒腦發(fā)育不成熟，神經細胞的結構簡單，皮層分化不全，神經元的樹突發(fā)育不完善，髓鞘還未完全形成[7]。類脂質、氨基己糖、電解質的分布及酶的活性等都與成熟的腦組織有所不同，興奮性神經遞質和抑制性神經遞質系統(tǒng)的動態(tài)平衡也因年齡而異。

1.2 遺傳因素 研究表明[8]，F(xiàn)S 具有遺傳傾向，父母一方存在FS 史，其子女發(fā)生FS的風險約為33%，兄弟姐妹中存在FS 史者，其發(fā)生FS的風險約為20%。染色 體 19q、19p13.3、18p11.2、8q13 -21、6q22 -24、5q14-15、2q23-34的基因突變與FS的風險增加有關。此外，目前發(fā)現(xiàn)與FS 相關的基因有：SCNlA、SCN2A、SCN9A、PRRT2、STX1B、PCDH19、KCNQ2、GABRB3 和GPR98 等[9]，其中多基因或多因素遺傳模式可能性最高[10]。有研究發(fā)現(xiàn)FS 與γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受體2 亞基的基因編碼突變有關[11]。而GABA 是一種抑制性神經遞質，可抑制神經元的興奮性。

1.3 感染 環(huán)境因素，如暴露于外周感染，包括中耳和咽喉的細菌感染和流感等病毒感染，會刺激炎癥反應，從而改變身體的溫度，導致核心體溫升高，進而引發(fā)FS[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)S的常見病因有上呼吸道感染（66.4%）、病毒性腸炎（10.94%）、支氣管炎（9.38%）、肺炎（7.81%）、皰疹性咽峽炎（5.47%）等，其中上以呼吸道感染最常見。病毒抗原檢測顯示，流感病毒A（37.50%）和呼吸道合胞病毒（28.13%）是最主要的病毒抗原[13]。呼吸道病毒較腸道病毒更易誘發(fā)FS，從感染病毒到病發(fā)的時間及發(fā)病體溫均無明顯區(qū)別[14]。有研究顯示[15]，2 歲以下的FS 患兒中單純皰疹病毒6 及流感病毒A 感染多見，而＞2 歲的FS 患兒中流感病毒A 感染多見。

1.4 其他 國外研究發(fā)現(xiàn)[16]，疫苗也是誘導FS 發(fā)作的高危因素。接種麻疹、腮腺炎、風疹和水痘疫苗后7～10 d 內發(fā)生FS的風險增加了2 倍[17]。此外，鐵與FS的發(fā)病亦有一定的相關性。研究顯示[18]，缺鐵性貧血患兒FS的發(fā)病率高，說明缺鐵性貧血可能是FS的高風險因素之一。然而，也有研究顯示，發(fā)熱伴驚厥患兒中貧血的發(fā)生率低于發(fā)熱不伴驚厥的患兒，且為小細胞低色素貧血，推測缺鐵對驚厥起保護性作用。鐵元素可能影響細胞膜攝取和排放多巴胺、氨基丁酸和其他神經遞質，鐵缺乏可能減低興奮性神經遞質，如單胺氧化酶的水平和活性，從而降低神經元的興奮性，提高了驚厥的閾值，降低了驚厥的發(fā)生概率[19]。但該研究還需大樣本、多中心研究的證實其相關性[20]。另有學者提出[19]，鈉離子、鈣離子、鉀離子等低水平亦是FS的高危因素之一。FS 患兒血清IgA、IgG 降低，因此推測FS 發(fā)病可能是免疫球蛋白、T 淋巴細胞亞群及B 淋巴細胞亞群三者功能失調相互作用的結果[21]。此外，有研究顯示[22]，兒童FS的發(fā)生與維生素D 缺乏密切相關。

2 發(fā)病機制

2.1 炎癥反應 病原體相關分子模式（PAMPs）在病原體上表達，如脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）[23]。細胞上發(fā)現(xiàn)的病原體識別受體，如Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）包括巨噬細胞和中性粒細胞，檢測PAMPs，引起特異性免疫應答[24]。這種防線在感染時可引起炎癥反應。炎癥反應通過釋放巨噬細胞和中性粒細胞等白細胞來激活，以對抗感染，進而將細胞因子釋放到感染區(qū)域。巨噬細胞釋放促炎細胞因子包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和白介素1（IL-1）[25]。這些促炎細胞因子與抗炎細胞因子（如白細胞介素1 受體拮抗劑）同時釋放[26]。然而，如果局部炎癥反應失控，促炎介質溢出到循環(huán)中，將導致全身炎癥[27]，造成循環(huán)中細胞因子進一步產生和釋放，提高與血腦屏障細胞相互作用的外周細胞因子水平，促進這些細胞因子進入中樞神經系統(tǒng)。由于LPS 對血腦屏障的相互作用，中樞神經系統(tǒng)中的細胞因子會導致小膠質細胞的募集[28，29]，這些細胞主要負責對抗中樞神經系統(tǒng)中的感染。在正常情況下，作為負反饋的一種形式，炎癥過程中IL-1 等細胞因子的釋放激活傳入迷走神經信號到延髓、腦干和下丘腦[30]。傳入迷走神經激活腦-免疫通信中的抗炎傳出迷走神經膽堿能信號，導致抑制局部和血清促炎細胞因子水平[31]。據(jù)報道，乙酰膽堿是一種神經遞質，可抑制LPS 刺激巨噬細胞釋放TNF-α，IL-1 和IL-18[27]。然而，在免疫挑戰(zhàn)中，這種途徑的失調會導致細胞因子失衡，導致血腦屏障的滲透性增加[32]。

2.2 血腦屏障的完整性 3 個月～5 歲腦的不成熟還表現(xiàn)在血腦屏障的完整性不夠，這也是決定是否發(fā)生FS的重要因素。血腦屏障的關鍵作用是維持穩(wěn)態(tài)以獲得最佳的大腦性能[33]。整個屏障限制和調節(jié)物質在外周和腦脊液區(qū)域之間的運動[34]。組織學水平上的血腦平屏障是由內皮細胞排列的微血管形成的，這些血管具有緊密的連接，限制了細胞之間物質的運動。血腦屏障的分子水平含有在進入中樞神經系統(tǒng)之前降解或改變物質的酶[28]。全身性炎癥可以改變血腦屏障的完整性和反應性，導致“血腦屏障改變”[32]。破壞性血腦屏障改變涉及組織學水平的改變，如內皮細胞損傷或緊密連接改變，而非破壞性變化發(fā)生在分子水平[28]。

LPS 是革蘭氏陰性細菌細胞壁的組成部分，可以破壞血腦屏障并改變其功能。Toll 樣受體檢測LPS成分，導致天然免疫反應的激活，這導致促炎和抗炎細胞因子的表達[35]。外圍巨噬細胞隨后產生和分泌細胞因子，觸發(fā)一系列下游效應，最終導致發(fā)熱[36]。發(fā)熱導致體溫升高，因為下丘腦的調定點溫度升高，這已被證明會導致血腦屏障通透性增加[37]。LPS 通過改變內皮細胞的緊密連接，導致屏障功能障礙以及星形膠質細胞的功能和結構變化，從而破壞血腦屏障，導致血腦屏障的通透性增加，導致細胞因子水平升高，被轉運到無菌的腦脊液區(qū)域，招募中樞神經系統(tǒng)的免疫細胞，如參與大腦免疫防御的小膠質細胞[28]。

2.3 發(fā)熱 中樞神經系統(tǒng)中膠質細胞主要有3 種類型：星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞，它們在中樞神經系統(tǒng)中具有不同的功能[38]。星形膠質細胞和小膠質細胞在炎癥過程中充當中樞神經系統(tǒng)的免疫細胞，但小膠質細胞是參與避免中樞神經系統(tǒng)感染的主要細胞[38]。通過血腦屏障進入的細胞因子激活小膠質細胞[39]。小膠質細胞已被證明表達Toll 樣受體，如TLR-3 和TLR-4，它們識別PAMPs，包括病毒感染或LPS的成分，導致小膠質細胞被激活，從而改變其形態(tài)[40]。反之，活化的小膠質細胞產生和釋放細胞因子，如TNF-α、IL-1 和IL-6[25]。在正常情況下，細胞因子在中樞神經系統(tǒng)功能的各個方面起著至關重要的作用，包括調節(jié)睡眠和神經元發(fā)育[41，42]。然而，在感染期間細胞因子水平的升高已被證明在FS 產生發(fā)熱中起主要作用[36]。這不僅見于FS，也見于熱感染相關癲癇綜合征（febrile infection related epilepsy syndrome，F(xiàn)IRES），這是一種類似于FS的疾病，其發(fā)病年齡在3～15 歲。在FIRES 中，細胞因子水平升高，依次激活腦血管內皮細胞，激活酶產生主要細胞促炎前列腺素，包括前列腺素E2（PGE2）[29]。該PGE2由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）產生，AA 是由磷脂酶A2 催化的膜磷脂衍生的脂質[43]。一旦AA 產生，IL-1 與IL-1 受體結合，IL-1受體介導激活環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase，COX-2），這是一種表達于下丘腦視前區(qū)腦內皮細胞的酶[44]。COX-2 催化前列腺素的產生，特別是氧化AA 產生PGE2[45]。然后，PGE2與EP3 前列腺素受體結合，這些受體由下丘腦視前中核的體溫調節(jié)神經元表達，從而引起發(fā)熱。在非熱條件下，機體激活負反饋機制，釋放抗炎IL-1Ra，阻斷和結合游離IL-1 從而降低PGE2的產生，減少發(fā)熱的產生[46]。在發(fā)熱期間，IL-1 和IL-1Ra 同時釋放，導致IL-1 和IL-1Ra 與IL-1 失衡，在引起興奮和抑制中起主要作用，最終觸發(fā)驚厥[26]。

2.4 抽搐 有證據(jù)表明，驚厥發(fā)作與炎癥和細胞因子濃度升高有關[47]。研究顯示[47]，長期驚厥發(fā)作的患者，其脊髓液中有較高水平的促炎細胞因子，這可能是導致神經元增高興奮性的原因之一。細胞因子在海馬等腦區(qū)的突觸可塑性中起作用，突觸對中樞神經系統(tǒng)神經元的影響，包括參與中樞自主神經控制（發(fā)熱）和胃腸控制的神經元[48]。已有研究證明IL-1在驚厥的產生中具有廣泛作用，特別是FS[46]。同時釋放IL-1 和IL-1Ra，爭奪同一結合位點IL-1 型1受體（Il-1RI）。結合有利于IL-1，而不是IL1Ra，導致IL-1 與IL-1Ra 之間的不平衡。IL-1 作用于大腦的興奮性（谷氨酸能）和抑制性（γ-氨基丁酸能）回路[46]。谷氨酸是中樞神經系統(tǒng)神經元釋放的興奮性氨基酸神經遞質。在較高濃度時，它參與興奮性毒性，導致細胞死亡[49]。谷氨酸的不同作用是通過特定的受體介導的，它通過與離子性受體相互作用發(fā)揮其功能[50]。谷氨酸與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體的結合導致許多鈉離子流入細胞，少數(shù)鉀離子從細胞中流出，引起膜去極化[51]。有研究在N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）離子通道的孔中發(fā)現(xiàn)鎂離子，在膜去極化過程中被排出到細胞中[52]。谷氨酸與NMDA 受體的結合以及鎂的排出導致離子通道打開，導致鈣和鈉流入細胞[51]。鈣離子進入細胞的增加會觸發(fā)一系列的反應和轉錄改變，然后導致抽搐[52]。作為負反饋的一種形式，γ-氨基丁酸（GABA）是一種抑制性神經遞質，通過與谷氨酸的兩種受體（GABA A 和GABA B）之一結合來抑制谷氨酸的神經元興奮性。當膜去極化時，GABA A 能夠快速抑制氯離子進入細胞內，同時GABA B調節(jié)鈣離子的進入和鉀離子的流出。IL-1 水平的升高已被證明可以減少鈣內流，增加鉀外流。這是由于高濃度的IL-1β 能夠降低GABA 與GABA A 受體的相互作用，從而抑制GABA A 受體介導的一系列反應。研究顯示[52]，感染誘發(fā)高熱能夠抑制上述反應。因此，炎癥誘導的發(fā)熱引起的興奮、抑制的異常調節(jié)最終導致驚厥發(fā)生。

3 總結和展望

FS 是嬰兒及兒童時期常見的驚厥發(fā)作形式，熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)增加了未來患癲癇的風險。FS的發(fā)作與年齡、遺傳因素、感染、疫苗接種以及某些離子水平有關。炎癥雖然是在兒童感染期間對入侵者和病原體的防御反應，但已被證明對中樞神經系統(tǒng)有不利影響。促炎細胞因子，特別是IL-1，是引起發(fā)熱的主要因素。中樞神經系統(tǒng)中IL-1的增加也導致谷氨酸和GABA的不平衡，破壞大腦興奮和抑制傳遞的平衡，最終導致伴隨發(fā)熱的抽搐，引起FS。

FS 是兒科臨床常見的急癥，目前仍不能十分精準地預測患兒感染是否會發(fā)生驚厥，驚厥會持續(xù)多長時間，因此，還需要對FS 進行更深入地研究。首先應明確病原體，每一種病原體引起感染后的病程特點、以及引起FS的幾率都不相同，臨床上目前僅有少數(shù)病原體能夠被快速檢出，因此一般根據(jù)炎性指標的高低變化明確病毒、細菌或是其他感染。因此，精準的實驗室檢測手段對于預測患兒發(fā)生FS的概率非常重要。另外，還需要提高FS的預防手段。目前，臨床主要通過預防感染、感染后監(jiān)測體溫、發(fā)熱后積極降溫，避免體溫升高誘發(fā)驚厥。如何通過離子水平、微量元素等預判發(fā)生FS的幾率也是今后的研究方向。