魏利軍

（哈藥集團股份有限公司，黑龍江 哈爾濱 150070）

1 美國首次批準的新藥

2020 年FDA 批準的新藥數(shù)量僅次于2018 年，創(chuàng)下歷史第二高值。在2020 年批準的新藥中，38個為小分子化學藥，13 個為生物制品[此處僅包括FDA 藥品評估和研究中心（Center of Drug Evaluation and Research，CDER）批準的產(chǎn)品，不包括細胞制品、血液制品、疫苗等生物產(chǎn)品]，2 個為RNA 藥物。其中21 個為首創(chuàng)性（first-in-class）新藥，22 個產(chǎn)品被授予突破性療法，31 個產(chǎn)品被認定為孤兒藥，30 個產(chǎn)品獲得優(yōu)先審評，17 個產(chǎn)品被納入快速通道。這53 個藥物中，Trodelvy 等11 個產(chǎn)品的銷售額有望在5 年內(nèi)突破10 億美元，成為市場的“重磅炸彈”。

1.1 Avapritinib

2020 年1 月9 日，F(xiàn)DA 批準了Blueprint Medicines的avapritinib（商品名：Ayvakit），用于阿爾法血小板衍生生長因子受體（PDGFR）A 基因外顯子18突變陽性、且無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的胃腸間質(zhì)瘤治療。胃腸間質(zhì)瘤是一種罕見腫瘤，美國每年新發(fā)病例為5 000 ～ 6 000 人，其中約10%為PDGFR A突變陽性[1]。一項43 名患者參與的開放性臨床研究（NCT02508532）顯示，客觀緩解率（ORR）為84%，其中7%的患者完全緩解（CR），77%的患者部分緩解（PR），61%患者持續(xù)緩解時間（DOR）超過6 個月。在PDGFRA D842V 突變的患者亞組中，ORR 達89%，59%的患者DOR 超過6 個月[2]。市場潛力方面，EvaluatePharma（EVP）預測該產(chǎn)品在2026 年的銷售額為9.18 億美元[EvaluatePharma 的銷售額預測數(shù)據(jù)均來自其網(wǎng)站（https://www.evaluate.com）公開文章，因影響銷售額的變量較多，銷售預測數(shù)據(jù)僅供參考]。

1.2 Teprotumumab

2020 年1 月21 日，F(xiàn)DA 批 準Horizon Therapeutics 的teprotumumab（商品名：Tepezza）用于甲狀腺眼病治療。甲狀腺眼病又稱Graves 眼病，是一種自身免疫性疾病，年發(fā)病率為19/100 000[3]。Teprotumumab 獲批基于2 項、共有170 名患者參與的臨床試驗結(jié)果，其中teprotumumab 治療組分別有71%（試驗一，NCT01868997）和83%（試驗二，NCT03298867）的患者眼球突出高度下降了2 mm以上，而安慰劑組患者則分別僅為20%和10%[4]。Teprotumumab 是首個針對該疾病的療法，在2020 年的銷售額就已達8.2 億美元。

1.3 Tazemetostat

2020 年1 月23 日，F(xiàn)DA 加速批準了Epizyme 公司的tazemetostat（商品名：Tazverik）用于轉(zhuǎn)移性、局部轉(zhuǎn)移性或無法手術(shù)根除的晚期上皮樣肉瘤治療。上皮樣肉瘤是一種罕見腫瘤，不足軟組織肉瘤的1%，美國僅有數(shù)百名患者。Tazemetostat 可抑制EZH2 甲基轉(zhuǎn)移酶活性，進而阻止腫瘤細胞的生長。一項有62 名患者參與的開放性臨床研究（NCT02601950）顯示，ORR 為15%，中位無進展生存期（PFS）為5.5個月，中位總生存期（OS）為19.0 個月[5]。除上皮樣肉瘤，Epizyme 公司還在開發(fā)濾泡性淋巴瘤等適應證，EVP 預測本品在2024 年的銷售額為5.56 億美元。

1.4 Bempedoic acid

2020 年2 月21 日，F(xiàn)DA 批準Esperion Therap 的bempedoic acid（商品名：Nexletol）用于在飲食控制和他汀類最大耐受劑量治療下，仍需進一步降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的雜合子高膽固醇血癥或動脈粥樣硬化患者的治療。Bempedoic acid 可抑制三磷酸腺苷-檸檬酸裂解酶（ACL）活性，進而降低肝臟LDL-C 合成。在一項臨床試驗（NCT02666664）中，2 330 名患者在接受最大耐受劑量的降脂療法的基礎上，分別隨機（2∶1）添加本品或安慰劑，結(jié)果在12周時，LDL-C水平分別較基線下降了17%和2%，達主要終點[6]。另一項臨床試驗（NCT02991118）的設計和結(jié)果與前一項試驗相似，bempedoic acid 組和安慰劑組在第12 周時的LDL-C 水平分別相比基線下降15%和2%[7]。超過50%的患者對他汀類不耐受或單獨使用他汀類無法有效控制血脂，EVP 預測本品在2024 年的銷售額為7.16 億美元。

1.5 Eptinezumab

2020 年2 月21 日，F(xiàn)DA 批準靈北的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）單抗eptinezumab（商品名：Vyepti）用于預防性治療偏頭痛。本品獲批基于兩項臨床研究結(jié)果：在試驗一（NCT02559895）中，665名陣發(fā)性偏頭痛患者（1∶1∶1）分別接受安慰劑、本品100 mg 或300 mg 治療12 個月，3 個治療組患者的月均偏頭痛發(fā)作天數(shù)分別相比基線下降3.2、3.9 和4.2 d，達主要終點；在另一項針對慢性偏頭痛的臨床試驗（NCT02974153）中，共有1 072 名患者入組，試驗的設計與試驗一類似，3 個治療組患者的月均偏頭痛發(fā)作天數(shù)分別相比基線下降5.6、7.7 和8.2 d[8]。市場方面，本品已是第4 個CGRP 抑制劑，且無明顯優(yōu)勢，EVP 預測本品在2024 年的銷售額僅為4.04億美元。

1.6 Rimegepant

2020 年2 月27 日，F(xiàn)DA 批 準Biohaven 公 司的口服CGRP 抑制劑rimegepant（商品名：Nurtec ODT）用于成人偏頭痛的急性治療。在一項隨機、雙盲的臨床研究（NCT03461757）中，受試者分別接受本品（n= 732）和安慰劑（n= 734），無痛應答率分別為21.2%和10.9%，無最顯著癥狀應答率分別為35.1%和26.8%，達到治療終點[9]。另一項相似設計、有1 186 名患者參與的臨床試驗（NCT03237845）也證實了本品的有效性，本品和安慰劑治療組無痛應答率分別為19.6%和12.0%，無最顯著癥狀應答率分別為37.6%和25.2%[10]。市場潛力方面，本品是首個口服CGRP 抑制劑，市場定位與CGRP 單抗不同，EVP 預測該產(chǎn)品在2024 年的銷售額可達8.68 億美元。

1.7 Isatuximab

2020 年3 月2 日，F(xiàn)DA 批準了賽諾菲的isatuximab（商品名：Sarclisa），聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松用于既往接受過2 種以上療法的多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療。Isatuximab 是一種CD38 抗體，通過抑制ADP 核糖環(huán)化酶活性而發(fā)揮作用。在一項臨床試驗（NCT02990338）中，307 名受試者在泊馬度胺和地塞米松治療基礎上，分別接受本品或安慰劑添加治療，ORR 分別為60.4%和35.3%，中位PFS 分別為11.53 和6.47 個月[11]。流行病學數(shù)據(jù)顯示，美國2020年有3.2萬名新發(fā)病例和1.3萬名死亡病例[12]。本品的競品daratumumab，用藥范圍更廣泛，且可皮下注射，會對本品的市場潛力造成巨大影響，EVP預測本品在2024 年的銷售額為5.16 億美元。

1.8 Ozanimod

2020 年3 月25 日，F(xiàn)DA 批 準Celgene 的ozanimod（商品名：Zeposia）用于治療成人復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS），包括臨床孤立綜合征、復發(fā)緩解性疾病、活動繼發(fā)進展性疾病。Ozanimod 是一種鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)DA 批準本品基于2 項臨床研究結(jié)果。試驗一（NCT02294058）共有895 名患者入組，持續(xù)治療1 年，試驗二（NCT02047734）共有874 名患者入組，持續(xù)治療2 年，受試者均接受本品和β 干擾素-1a 治療，主要終點均為年復發(fā)率。在兩項臨床試驗中，本品治療組的年復發(fā)率分別為0.181 和0.172，而β 干擾素治療組分別為0.350 和0.276，均達治療終點[13-14]。除了多發(fā)性硬化癥（MS），ozanimod 被開發(fā)的適應證還有克羅恩病和炎性腸病，EVP 預測本品在2024 年的銷售額為9.66 億美元。

1.9 Selumetinib

2020 年4 月10 日，F(xiàn)DA 批準了阿斯利康的selumetinib（商品名：Koselugo），用于2 歲以上、無法手術(shù)的1 型神經(jīng)纖維瘤（NF1）患者的治療。NF1 是一種罕見病，每3 000 個嬰兒中會出現(xiàn)1 個患者。本品是一種絲裂原活化蛋白激酶激酶1/2（MEK1/2）抑制劑，在一項單臂設計的Ⅱ期臨床研究中，50 名患者經(jīng)治療后，ORR 為66%，27 名患者DOR 超12 個月[15]。除了NF1，阿斯利康還在開發(fā)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌等適應證，EVP 預測本品在2026年的銷售額可達0.84 億美元。

1.10 Tucatinib

2020 年4 月17 日，F(xiàn)DA 批準了Seattle Genetics的tucatinib（商品名：Tukysa），與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)用，治療無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的人表皮生長因子受體2（HER2）陽性晚期乳腺癌，包括既往接受過1 種以上HER2 治療方案的腦轉(zhuǎn)移患者。在一項有612 名患者參與的臨床研究中，受試者（2∶1）分別隨機接受本品+曲妥珠單抗+卡培他濱，或安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱治療，中位PFS 分別為7.8 和5.6 個月，中位OS 分別為21.9 和17.4 個月，達治療終點[16]。HER2 陽性發(fā)生率為乳腺癌的1/5，除了乳腺癌，本品還被開發(fā)直腸癌等適應證，EVP 預測本品在2026 年的銷售額為9.50 億美元。

1.11 Pemigatinib

2020 年4 月17 日，F(xiàn)DA 加速批準了Incyte 公司的成纖維生長因子（FGF）受體2 抑制劑pemigatinib（商品名：Pemazyre），用于FGFR2基因融合/重排、且不可手術(shù)切除或局部晚期的膽管癌二線治療。在一項有107 名患者參與的單臂開放性Ⅱ期臨床研究（NCT02924376）中，ORR 為36%，其中35 名患者PR，3 名患者CR，中位DOR 為9.1 個月[17]。膽管癌比較少見，美國每年新確診患者約為8 000 人，其中15%為FGFR2基因突變[18]，EVP 預測本品在2026 年的銷售額為3.35 億美元。

1.12 Sacituzumab govitecan

2020 年4 月22 日，F(xiàn)DA 加速批準了Immunomedics 公司的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）sacituzumab govitecan（商品名：Trodelvy），用于既往接受過至少2 種療法的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的治療。三陰性乳腺癌約占侵襲性乳腺癌的15%，目前仍以化療為主，而本品是一種人滋養(yǎng)層細胞表面抗原2（Trop-2）抗體介導的拓撲異構(gòu)酶抑制劑。在一項名為IMMU-132-01（NCT01631552）的單臂臨床試驗中，108 名患者接受本品治療后ORR 為33.3%，CR 為2.8%，PR 為30.6%，中位DOR、中位PFS 和中位OS 分別為7.7、5.5 和13.0 個月[19]。除了三陰性乳腺癌，本品還被開發(fā)了直腸癌、胃癌等多種實體瘤適應證，是2020 年值得關(guān)注的“重磅炸彈”之一，EVP 預測本品在2026 年的銷售額可達21.51 億美元。

1.13 Capmatinib

2020 年5 月6 日，F(xiàn)DA 加速批準了諾華的capmatinib（商品名：Tabrecta），用于上皮-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化（MET）外顯子14 跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的治療。FDA 此次批準基于一項開放性臨床研究（NCT02414139）的早期結(jié)果。經(jīng)本品治療，初治患者（n= 28）ORR 為68%（4%CR，64% PR），中位DOR 和中位PFS 分別為12.6和12.4 個月，而經(jīng)治患者（n= 69）ORR 為41%（無CR），中位DOR 和中位PFS 分別為9.7 和5.4 個月。MET 外顯子14 跳躍突變的NSCLC 占肺癌患者總量的3% ～ 4%[20]。除了NSCLC，諾華還在開發(fā)乳腺癌、淋巴瘤和腎細胞癌，EVP 預測該產(chǎn)品在2026 年的銷售額可達3.55 億美元。

1.14 Selpercatinib

2020 年5 月8 日，F(xiàn)DA 加速批準了Loxo oncology 公司的selpercatinib（商品名：Revmo），用于治療轉(zhuǎn)染重排基因（RET）融合陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC 和甲狀腺癌（TC），以及RET突變的髓樣甲狀腺癌成人患者。在一項針對RET突變的多種實體瘤患者的開放性臨床研究（NCT03157128）中，受試者在不同程度上獲益。RET融合型NSCLC 方面，經(jīng)治患者（n= 108）ORR 為64%，中位DOR 為17.5個月，初治NSCLC 患者（n= 39）ORR 為85%，中位DOR 未達到；RET突變的甲狀腺髓樣癌方面，經(jīng)治患者（n= 55）ORR 為69%，初治患者（n= 88）ORR 為73%，中位DOR 均未達到；RET 融合的TC方面，經(jīng)治患者（n= 19）ORR 為79%，中位DOR為18.4 個月，而初治患者（n= 9）ORR 為100%，中位DOR 未達到[21]。本品的潛在用藥患者群為1% ～ 2%的NSCLC、10% ～ 20%的甲狀腺乳頭狀癌和70%的髓樣甲狀腺癌[22]，EVP 預測本品在2026 年的銷售額可達11.72 億美元。

1.15 Ripretinib

2020 年5 月15 日，F(xiàn)DA 批準了Deciphera 制藥的ripretinib（商品名：Qinlock），用于轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤四線治療。Ripretinib 是一種廣譜KIT和PDGFR A 抑制劑，在一項隨機雙盲的臨床試驗（NCT03353753）中，129 名符合入組條件的患者，在三線療法的基礎上，分別隨機（2∶1）接受本品或安慰劑治療，ORR 分別為9%和0%，中位PFS 分別為6.3 和1.0 個月，中位OS 分別為15.1 和6.6 個月[23]。在超過85%的胃腸間質(zhì)瘤和系統(tǒng)性肥大細胞增多癥病例中檢測到突變的KIT或PDGFR A基因，另外急性髓細胞白血病（AML）、黑色素瘤、生殖細胞腫瘤、肺癌和成膠質(zhì)細胞瘤中也存在一定比例的突變KIT或PDGFR A基因[24]，因此本品的應用前景較為廣闊，EVP 預測其在2026 年的銷售額可達13.11 億美元。

1.16 Fluoroestradiol F18

2020 年5 月20 日，F(xiàn)DA 批準了Zionexa 公 司的含氟正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）劑fluoroestradiol F18（商品名：Cerianna），用于雌激素受體（ER）陽性病變檢測，作為復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者活檢的輔助手段。本品是一種18F 標記的雌二醇，F(xiàn)DA 批準本品上市基于一項有93 名患者參與的臨床研究（NCT01986569）結(jié)果，在完成有效性分析的88 名患者中，47 名為雌激素受體陽性，38 名為雌激素受體陰性。通過評估免疫組化分析結(jié)果與注射本品后PET-CT 成像結(jié)果之間的一致性來判斷診斷結(jié)果的準確性，結(jié)果顯示，陽性患者檢測結(jié)果一致率為76.6%，而陰性患者為100%[25]。

1.17 Flortaucipir F18

2020 年5 月28 日，F(xiàn)DA 批準了Avid radiopharm的flortaucipir F18（商品名：Tauvid），用于τ 蛋白神經(jīng)纖維糾結(jié)的密度和分布成像，為阿爾茨海默?。ˋD）診斷提供評估依據(jù)。FDA 批準該產(chǎn)品基于兩項臨床研究的結(jié)果。試驗一（NCT02516046）入組了156 名晚期患者，其中64 名患者完成了成像結(jié)果與大腦病理切片的一致性評估，5 名獨立讀片者的讀片靈敏度為92%，特異性在52% ～ 92%之間。試驗二（NCT03901092）在試驗一中156 名晚期患者的基礎上增加了159 名AD 的確診患者，使用屬性型測量系統(tǒng)分析（MSA）中的Fleiss’Kappa 統(tǒng)計5 名讀片者的讀取結(jié)果一致性，結(jié)果顯示241 名不同患者的讀取結(jié)果一致性為0.87，其中晚期患者的讀取結(jié)果一致性為0.82，而確診患者為0.90[26]。

1.18 Inebilizumab

2020 年6 月11 日，F(xiàn)DA 批準了Viela 生物的inebilizumab（商品名：Uplizna），用于水通道蛋白4(AQP4)抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）治療。NMOSD 是一種罕見病，患者的免疫系統(tǒng)會攻擊正常細胞和蛋白，50%患者可發(fā)展成為永久性視力障礙和癱瘓，流行病學數(shù)據(jù)顯示，約有1.6 萬～ 1.7萬美國人罹患此病[27]。在一項有213 名AQP4 抗體陽性的NMOSD患者參與的臨床試驗（NCT02200770）中，受試者按2∶1 隨機接受本品或安慰劑治療197 d，NMOSD 復發(fā)率分別為11.2%和42.3%[28]。除了NMOSD，本品還被開發(fā)了腎移植、重癥肌無力等自身免疫疾病適應證，EVP 預測其在2026 年的銷售額可達5.18 億美元。

1.19 Lurbinectedin

2020 年6 月22 日，F(xiàn)DA 加速批準了Jazz 制藥的lurbinectedin（商品名：Zepzelca），用于鉑類藥物化療進展的晚期小細胞肺癌（SCLC）治療。SCLC約占肺癌總數(shù)的13%～15%，目前治療仍以化療為主。本品是一種新型烷化劑，在一項開放標簽的臨床試驗（NCT02454972）中，105 名鉑類化療中進展或化療后進展的晚期SCLC 患者經(jīng)本品治療后，ORR 為35%（無CR），其中鉑類耐藥患者（化療后90 d 內(nèi)復發(fā)）ORR 為22%，鉑敏感患者ORR 為45%；中位DOR 為5.3 個月[29]。在二線的基礎上，本品還有潛力用于一線治療，市場潛力方面，EVP 預測本品在2026 年的銷售額可達3.97 億美元。

1.20 三庚酸甘油酯

2020 年6 月30 日，F(xiàn)DA 批準了Ultragenyx 公司的三庚酸甘油酯（商品名：Dojolvi）作為能量和脂肪酸的來源，用于長鏈脂肪酸氧化紊亂（LC-FAOD）治療。LC-FAOD 是一種危及生命的常染色體隱性遺傳病，美國約有2 000 ～ 3 500 名存活患者[30]。本品是一種中鏈脂肪酸甘油酯，其安全有效性在一項隨機雙盲試驗（NCT01379625）中得到了評估，32 名LCFAOD 患者，分別接受本品（7 碳）和三辛酸甘油酯（8 碳）治療4 個月，兩組關(guān)鍵指標無顯著差異，每組均出現(xiàn)7 次橫紋肌溶解事件[31]，除了LC-FAOD，本品還在開展多項代謝失調(diào)的適應證研究，EVP 預測其在2026 年的銷售額為2.68 億美元。

1.21 Fostemsavir

2020 年7 月2 日，F(xiàn)DA 批準了葛蘭素史克（GSK）的病毒附著抑制劑fostemsavir（商品名：Rukobia），與其他抗逆轉(zhuǎn)錄藥物聯(lián)用治療多重耐藥或既往接受過大量治療方案但因耐藥、不耐受或安全性問題而失敗的HIV-1 感染者。在一項隨機雙盲的Ⅲ期臨床試驗（NCT02362503）中，371 名HIV RNA載量不低于每毫升400 拷貝的多重耐藥患者加入了試驗，其中272 名患者因?qū)? ～ 2 種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物敏感而被分配到組1，而其余99 名患者被分配到組2。組1 患者在最佳背景治療方案的基礎上，分別隨機接受本品（n= 201）或安慰劑治療（n= 69）8 d，然后統(tǒng)一接受本品開放性治療。結(jié)果顯示，本品和安慰劑治療組在第8 d 的病毒RNA 載量分別相比基線下降了0.791 和0.166 個log10值[32]，開放標簽治療后的第24 周和第96 周分別有53%和60%的患者，病毒RNA 載量低于每毫升40 拷貝。組2 的99名患者直接進入開放性治療，第24 周和第96 周均有37%的患者其病毒RNA 載量低于每毫升40 拷貝[33]。市場方面，本品因劑量太大，難以開發(fā)成每日1 片的雞尾酒療法，EVP 預測本品在2026 年的銷售額為2.68億美元。

1.22 復方地西他濱/cedazuridine

2020 年7 月7 日，F(xiàn)DA 批準了大冢制藥的復方地西他濱/cedazuridine（商品名：Inqovi），用于治療成人骨髓增生異常綜合征（MDS）。Cedazuridine是一種胞苷脫氨酶抑制劑，可降低胞苷類藥物的胃腸道降解，提高其生物利用度。FDA 批準本品基于兩項開放標簽、雙周期、雙交叉臨床試驗的結(jié)果，試驗一（NCT02103478）共有80 名MDS 或慢性粒單核細胞白血?。–MML）患者入組，分別接受本品或地西他濱注射治療，1 個療程（28 d）后交換用藥方案，并在2 個療程后全部接受本品進行開放性治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，結(jié)果顯示ORR 為60%，CR 為21%，中位DOR 為13.3 個月。試驗二（NCT03306264）與試驗一的設計相似，共有133 名患者入組，CR 為21%，中位DOR 為7.5 個月[34]。MDS 是一種罕見病，EVP 預測本品在2026 年的銷售額為0.77 億美元，然而cedazuridine 的價值不限于此，還有望與阿扎胞苷等多種胞苷類藥物聯(lián)用，以實現(xiàn)口服給藥。

1.23 Abametapir

2020 年7 月24 日，F(xiàn)DA 批準了Dr Reddy's 的洗劑abametapir（商品名：Xeglyze），用于治療6 個月以上未成年人及成人頭虱感染。Abametapir 是一種金屬蛋白酶抑制劑，可影響頭虱存活或蟲卵發(fā)育。FDA 批準abametapir 基于兩項共計有704 名受試者參與的臨床研究結(jié)果。經(jīng)過本品或安慰劑單次治療，索引個體（index subject，定義為3 人以上家庭性感染中的最小個體）在14 d 內(nèi)隨訪中無活虱的比例分別為81.5%和49.1%，合并非索引個體一起統(tǒng)計，本品和安慰劑組14 d 內(nèi)無活虱的比例分別為85.9%和61.3%[35]。頭虱感染非常普遍，尤其是兒童，美國疾病控制與預防中心（CDC）數(shù)據(jù)顯示，每年有600 萬～ 1 200 萬名3 ～ 11 歲的兒童感染頭虱[36]。

1.24 Tafasitamab

2020 年7 月31 日，F(xiàn)DA 加速批準MorphoSys公司的tafasitamab（商品名：Monjuvi），與來那度胺聯(lián)用，治療復發(fā)或難治性的彌漫性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）。在一項開放標簽的臨床研究（NCT02399085）中，71 名既往經(jīng)歷過1 ～ 3 種全身性方案治療但失敗的患者經(jīng)本品治療后，ORR 為55%，CR 為37%，PR 為18%，中位DOR 為21.7 個月[37]。數(shù)據(jù)顯示，美國DLBCL 的年發(fā)病率為5.6/100 000[38]，每年約有2 萬名新確診患者。Tafasitamab 是一種CD19 單抗，除了DLBCL，還有望用于多種非實體瘤，EVP 預測本品在2026 年的銷售額將達6.87 億美元。

1.25 Belantamab mafodotin

2020 年8 月5 日，F(xiàn)DA 加速批準了GSK的ADC 藥 物belantamab mafodotin（ 商品名：Blenrep），用于既往至少接受過4 種療法的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者的治療。Belantamab 是一種靶向于B 細胞成熟抗原（BCMA）的單抗，小分子的部分是一種微管蛋白抑制劑。在一項開放標簽的雙臂臨床研究（NCT 03525678）中，97名患者被分配到2.5 mg · kg-1劑量組，99名被分配至3.4 mg · kg-1劑量組，經(jīng)過治療，分別有30 名和34 名患者出現(xiàn)緩解[39]。雖然全球大約只有1 萬名MM 患者接受四線治療，但GSK 還在開展更早期的用藥試驗，EVP 預測本品在2026 年的銷售額可達12.62 億美元。

1.26 Oliceridine

2020 年8 月7 日，F(xiàn)DA 批準了Trevena 公司的oliceridine（商品名：Olinvyk），用于需要靜脈注射阿片藥物的急性疼痛管理。本品為新一代阿片藥物，具有高度選擇性，在一項臨床試驗（NCT02815709）中，389 名骨外科-骨切除術(shù)后出現(xiàn)中重度急性疼痛患者，分別接受了安慰劑，本品0.1、0.35 和0.5 mg 以及嗎啡治療，結(jié)果顯示，3 個oliceridine 治療組的應答率分別為50.0%、62.0%和65.8%，其中0.35 和0.5 mg 劑量組與嗎啡達到非劣效標準[40]。在另一項相似設計的臨床試驗（NCT02820324）中，401 名整形外科-腹部整形術(shù)后疼痛患者加入了試驗，5 個治療組的應答率分別為45.7%、61.0%、76.3%、70.0%和78.3%，與安慰劑組相比，0.35 和0.5 mg 組均產(chǎn)生統(tǒng)計學顯著差異，且與嗎啡達到非劣效標準[41]。EVP 預測該產(chǎn)品在2026 年的全球銷售額將達2.26 億美元。

1.27 Risdiplam

2020 年8 月7 日，F(xiàn)DA 批準了基因泰克的risdiplam（商品名：Evrysdi），用于2 個月及以上未成年人或成人脊髓性肌萎縮癥（SMA）的治療。Risdiplam 是一種運動神經(jīng)元生存基因2（SMN2）剪接修飾劑，可持續(xù)增加并維持SMN 蛋白水平。在一項開放標簽的試驗（NCT02913482）中，21 名1 型SMA 患兒分別接受本品高劑量（n= 17）和低劑量（n= 4）治療12 個月，90%患者能在不持久通氣的條件下存活，41%的高劑量組患者能夠坐立5 秒。在另一項針對2 型和3 型SMA 患者開展的臨床試驗（NCT02908685）中，接受本品治療的120 名患者，第12 個月平均MFM32（Motor Function Measure 32）量表評分相比基線增加1.36 分，而對應的安慰劑組則下降了0.19 分[42]。SMA 是兒童期最常見的常染色體隱性遺傳病，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型發(fā)病率分別為5.5/100 000、1.9/100 000 和1.7/100 000[43]，EVP 預 測本品在2026 年的銷售額將達17.86 億美元。

1.28 Clascoterone

2020 年8 月26 日，F(xiàn)DA 批 準了Cassiopea 公司的clascoterone 乳膏（商品名：Winlevi），用于12 歲以上未成年人或成人的尋常痤瘡治療。本品是一種雄性激素受體抑制劑，F(xiàn)DA 批準該產(chǎn)品上市基于兩項隨機雙盲的臨床研究結(jié)果。試驗一（NCT02608450）和試驗二（NCT02608476）共計招募了1 440 名患者，按1∶1 隨機分組并接受本品或安慰劑治療12 周，本品治療組的治療成功率分別為18.4%（試驗一）和20.3%（試驗二），而安慰劑組僅分別為9.0%和6.5%，兩項研究均達到主要治療終點。流行病學數(shù)據(jù)顯示，全球共計有6.4 億人受痤瘡困擾，患者主要是青少年[44]。EVP 預測本品在2026 年的銷售額將達4.2 億美元。

1.29 Somapacitan

2020 年8 月28 日，F(xiàn)DA 批準了諾和諾德每周1 次的長效生長激素類似物somapacitan（商品名：Sogroya），以替代內(nèi)源性生長激素，用于成人生長激素缺乏癥（GHD）的治療。本品是一種脂肪酸修飾的生長激素，可通過脂肪鏈與體內(nèi)白蛋白結(jié)合，以降低清除率。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，GHD 初治患者分別隨機接受本品（n=120）每周1 次、安慰劑（n= 60）、普通生長激素每日1 次（n= 119）治療34 周，3 個治療組的軀干脂肪百分率分別相比基線下降1.16%、提高0.63%和下降2.47%，平均胰島素樣生長因子-1標準偏差評分（IGF-I SDS）相比基線分別改善2.37、0.02 和2.30[45]。激素缺乏癥是一種較罕見的疾病，患病率為1/4 000[46]，需長期治療，長效制劑具有巨大優(yōu)勢，EVP 預測本品在2026 年的銷售額可達3.26 億美元。

1.30 Cu 64 Dotatate

2020 年9 月3 日，F(xiàn)DA 批準了Radio Medix公 司 的PET 顯像劑Cu 64 Dotatate（ 商品名：Detectnet），用于生長抑素受體陽性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）的定位。64Cu 是一種正電子放射性核素，通過1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四羧酸（簡稱DOTA）偶合并鏈接到生長抑素類似物上，進而選擇性地與生長抑素受體2 結(jié)合，實現(xiàn)病變部位顯像。FDA 批準本品上市基于兩項臨床試驗的結(jié)果。試驗一評估了63 名受試者，其中包括42 名根據(jù)組織學、常規(guī)影像學和臨床評估判定為NET 確診或疑似患者和21 名健康志愿者。3 位獨立讀片人的讀片結(jié)果與符合標準診斷結(jié)果相比較，陽性一致率均為91%，而陰性一致率分別為97%、80%和90%。試驗二入組了113 名受試者，其結(jié)果與試驗一類似[47]。

1.31 Pralsetini b

2020 年9 月4 日，F(xiàn)DA 加速批準了Blueprint Medicines 的pralsetinib（商品名：Gavreto）用于RET融合陽性的成人轉(zhuǎn)移性NSCLC 的治療。Pralsetinib是一種RET 激酶抑制劑，在一項開放標簽的臨床研究（NCT03037385）中，87 名既往接受過鉑類化療的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者經(jīng)本品治療，ORR 為57%，CR 為5.7%，PR 為52%；27 名初治患者經(jīng)本品治療，ORR 為70%，CR 為11%，PR 為59%，中 位DOR為9.0 個月[48]。Pralsetinib 是2020 年度第2 個獲批用于RET 陽性NSCLC 的藥物[49]，其尚在開發(fā)階段的適應證主要是甲狀腺癌。EVP 預測本品在2026 年的銷售額可達1.09 億美元。

1.32 復方atoltivimab/maftivimab/odesivimab

2020 年10 月14 日，F(xiàn)DA 批準了再生元的抗Zaire 埃博拉病毒新藥復方atoltivimab/maftivimab/odesivimab （商品名：Inmazeb），F(xiàn)DA 批準其上市基于一項在剛果開展的臨床研究（NCT03719586）結(jié)果，681 名受試者分別按1∶1∶1∶1 隨機接受本品、MAb114（Ebanga）、瑞德西韋和ZMapp 治療，治療終點為28 d 的死亡率差異。結(jié)果顯示，接受本品治療的154 名患者，28 d 死亡率為34%，相比之下，控制組（ZMapp 治療組）的153 名患者，28 d 死亡率為51% ，達統(tǒng)計學顯著性差異[50]。

1.33 Lonafarnib

2020 年11 月20 日，F(xiàn)DA 批準了Eiger Biopharm的Lonafarnib（ 商品名：Zokinvy）， 用于降低Hutchinson-Gilford 早衰綜合征（HGPS） 死亡風險，或雜合子LMNA 突變與純合子/復合雜合子ZMPSTE24 突變所致的加工缺陷型類早衰核纖層蛋白病的治療。HGPS 是極為罕見的疾病，患病率約二千萬分之一，平均死亡年齡為14.6 歲。本品是一種法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，獲FDA 批準基于兩項開放標簽的Ⅱ期臨床研究結(jié)果。試驗一（NCT00425607）入組了28 名患者，經(jīng)過24～30 個月的治療，27 名患者完成了統(tǒng)計分析。試驗二（NCT00916747）受試者為完成試驗一的26名患者和新入組的35名初治患者。合并兩項臨床試驗的62 名患者的死亡率情況進行回顧性分析，結(jié)果顯示，接受本品治療的前3 年里，平均壽命比未接受治療的患者延長了0.24 年，11 年的隨訪結(jié)果顯示，接受本品治療的患者，平均壽命比未接受治療的患者延長了2.5 年[51]。EVP 預測該產(chǎn)品在2026 年的銷售額可達0.99 億美元。

1.34 Setmelanotide

2020 年11 月25 日，F(xiàn)DA 批準了Rhythm Pharma的多肽藥物setmelanotide（商品名：Imcivree），用于前阿黑皮素原（POMC）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素1（PCSK1）或瘦素受體（LEPR）基因缺陷所致肥胖患者的慢性體質(zhì)量管理。本品是一種選擇性黑皮質(zhì)素（MC）4 受體激動劑，F(xiàn)DA 批準本品上市基于兩項臨床研究（NCT02896192 和NCT03287960）的結(jié)果，兩項試驗均是為期1 年的開放性試驗，試驗一的10 名POMC 或 PCSK1 缺陷患者中，8 名患者體質(zhì)量相比基線下降超過10%，平均體質(zhì)量下降23.1 kg；而試驗二的11 名LEPR 缺陷患者中，有5 名患者體質(zhì)量下降超過10%，平均體質(zhì)量下降9.7 kg[52]。文獻顯示POMC、PCSK1 和LEPR 基因缺陷的早發(fā)型嚴重肥胖患者不足5%[53]，但市場潛力依然巨大，EVP 預測該產(chǎn)品在2026 年的銷售額可達9.55 億美元。

1.35 Naxitamab

2020 年11 月25 日，F(xiàn)DA 加速批準了Y-Mabs therap 的naxitamab（商品名：Danyelza），與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）聯(lián)用，治療骨骼和骨髓復發(fā)或難治性高危神經(jīng)母細胞瘤。Naxitamab是一種抗神經(jīng)節(jié)苷脂GD2 抗體，在Study 201（NCT03363373）中，22 名患者接受本品+ GM-CSF治療后，ORR 為45%，CR 為36%，PR 為9%，中位DOR為6.2個月，而在Study 12-230（NCT01757626）中，38 名患者接受治療后，ORR 為34%，CR 為26%，PR 為8%[54]。神經(jīng)母細胞瘤在15 歲以下兒童中的發(fā)病率為10.2/1 000 000，占兒童腫瘤的8%～10%[55]。除神經(jīng)母細胞瘤外，本品還被開發(fā)骨肉瘤適應證，EVP預測該產(chǎn)品在2026 年的銷售額為2.47 億美元。

1.36 Gallium 68 PSMA-11

2020 年12 月1 日，F(xiàn)DA 批準加州大學洛杉磯分校的PET 成像劑Gallium 68 PSMA-11，用于前列腺特異膜抗原（PSMA）陽性的前列腺癌患者的病灶轉(zhuǎn)移或復發(fā)情況分析。在一項臨床試驗中，325 名具有高轉(zhuǎn)移風險的患者接受了本品造影，并使用CT 或MRI 掃描，其中的138 名患者接受了手術(shù)并獲得了組織病理性數(shù)據(jù)。對比讀片結(jié)果與病理學評估結(jié)果，陽性預測值為61%，陰性預測值為84%，靈敏度為47%，特異性為90%。在另一項試驗中，635 名高復發(fā)風險的患者接受了本品成像，讀片診斷為陽性的患者中，有210名患者在12個月內(nèi)收集到標準診斷證據(jù)，其中192 名（91%）患者至少存在1 個以上的真陽性病灶區(qū)域，9 位獨立讀片人的讀片陽性率為82% ～97%[56]。

1.37 Berotralstat

2020 年12 月3 日，F(xiàn)DA 批 準BioCryst 的berotralstat（商品名：Orladeyo），用于預防12 歲以上未成年人或成人遺傳性血管性水腫（HAE）發(fā)作。Berotralstat 是一種口服血漿激肽釋放酶抑制劑，在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究（NCT3485911）中，120 名受試者分別接受本品110 mg（n= 41）、本品150 mg（n= 40）或安慰劑（n= 40）治療24 周，28 d 水腫平均發(fā)作頻率分別為1.65、1.31 和2.35 次，具有統(tǒng)計學顯著性差異[57]。HAE 是一種罕見而致命的疾病，每6.7 萬人中就有1 人罹患此病[58]。盡管已有多個產(chǎn)品可用于HAE，但本品是首個口服療法，EVP 預測本品在2026 年的銷售額可達3.26 億美元。

1.38 Tirbanibulin

2020 年12 月14 日，F(xiàn)DA 批準了Athenex 公司的tirbanibulin（商品名：Klisyri），用于面部或頭皮的光化性角化?。ˋK）的局部治療。本品是一種微管蛋白抑制劑，在兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究（NCT03285477 和NCT03285490）中，702 名面部或頭皮有AK 病斑的患者隨機接受本品（n= 353）或安慰劑（n= 349）治療，主要終點為第57 d，AK 病斑完全清除的患者比例。結(jié)果顯示，本品治療組分別有44%（試驗一）和54%（試驗二）的患者達到治療終點，而對應的安慰組則分別僅為5%和13%[59]。AK 又稱日光斑，由紫外線輻射引起，具有發(fā)展為鱗狀細胞癌的風險，美國患者超過4 000萬[60]，治療需求巨大，EVP 預測本品在2026 年的銷售額可達1.33 億美元。

1.39 Margetuximab

2020 年12 月16 日，F(xiàn)DA 批準了Macro Genics的margetuximab（商品名：Margenza），與化療聯(lián)用，用于既往接受過2 種及以上抗HER2 方案治療的轉(zhuǎn)移性HER2 陽性乳腺癌。Margetuximab 是一種新型HER2 抗體，在一項名為SOPHIA 的關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究（NCT02492711）中，536 名符合入組條件的患者，在化療的基礎上分別接受本品（n= 266）或曲妥珠單抗（n= 270）治療，ORR 分別為22%和16%，中位PFS 分別為5.8 和4.9 個月[61]。除了乳腺癌，本品還被開發(fā)了胃癌、食道癌等適應證，EVP 預測該產(chǎn)品在2026 年的銷售額為2.77 億美元。

1.40 Ansuvimab

2020 年12 月21 日，F(xiàn)DA 批準了Ridgeback Biotherap 的ansuvimab（商品名：Ebanga），用于治療成人和兒童的Zaire 埃博拉病毒感染。Ebanga是一種糖蛋白抑制劑，可阻斷病毒進入細胞。FDA批準該產(chǎn)品上市基于一項名為“PALM”的臨床研究。174 名確診患者接受了Ebanga 治療，28 d 死亡率為35.1%；168 名患者則接受了ZMapp 治療（控制組），28 d 死亡率為49.4%，具有統(tǒng)計學顯著性差異[50]。

2 歐洲首次批準的新藥

在2020 年歐洲藥品管理局（EMA）批準的眾多新藥中，有6 個產(chǎn)品為全球首次批準，其中3 個是尚未獲FDA 批準的產(chǎn)品，盡管cabotegavir（商品名：Vocabria）率先獲得加拿大批準，但本文涉及的三大監(jiān)管機構(gòu)中僅EMA 批準了該產(chǎn)品，故在此也加以介紹。EMA 首次批準的新藥中，最值得關(guān)注的產(chǎn)品為imlifidase（商品名：Idefirix），該產(chǎn)品的上市將為高敏的非活體器官移植提供可能。

2.1 Osilodrostat

2020 年1 月9 日，EMA 首次批準 了Recordati公司的osilodrostat（商品名：Isturisa），用于不適宜垂體手術(shù)或經(jīng)過手術(shù)未治愈的成年庫欣病患者治療。庫欣病是一種因垂體釋放過量促腎上腺皮質(zhì)激素而引起的罕見病，患病率為4/100 000[62]。本品可抑制11β-羥化酶的活性，阻斷腎上腺合成皮質(zhì)醇。在一項有137 名患者參與的臨床試驗（NCT02180217）中，經(jīng)過24 周的開放性治療，約一半患者的皮質(zhì)激素水平下降至正常范圍內(nèi)。開放性治療結(jié)束后，71 名患者被納入為期8 周的雙盲、隨機停藥研究，結(jié)果顯示，繼續(xù)接受本品治療或停藥（使用安慰劑）患者的皮質(zhì)激素水平正常率分別為86%和30%[63]。該產(chǎn)品于同年3 月6 日獲得了FDA 批準，EVP 預測本品在2024年的銷售額為4 000 萬美元。

2.2 Bulevirtide

2020 年7 月31 日，EMA 批準了MYR GmbH 的多肽藥物bulevirtide（商品名：Hepcludex），用于丁型肝炎病毒（HDV）RNA 陽性的慢性代償性丁型肝炎的治療。Bulevirtide 是一種鈉離子-膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運抑制劑，可阻止病毒進入肝細胞。在一項臨床研究中，118 名慢性丁型肝炎患者在替諾福韋的背景治療下，添加不同劑量的bulevirtide 或安慰劑治療24 周，本品2、5、10 mg 和安慰劑治療組分別有53.6%、50.0%、76.7%和3.6%的患者，無法檢測到HDV 病毒RNA 或RNA 載量下降2 個log10值以上。另一項臨床試驗初步證明了本品長期用藥的安全有效性，15名患者使用本品2 mg 治療48 周，療效和安全性相比于治療24 周無顯著性差異[64]。丁肝是由HDV 和乙肝病毒共同引起的傳染病，患者較為罕見，我國年發(fā)病人數(shù)為300 ～ 400 人[65]。

2.3 Filgotinib

2020 年7 月31 日，EMA 批準了吉利德的選擇性Janus 激酶1（JAK1）抑制劑filgotinib（商品名：Jyseleca），單用或與甲氨蝶呤聯(lián)用，治療對1 種或多種疾病緩解性抗風濕藥（DMARD）應答不足或不耐受的中重度活動性類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）。EMA 批準其上市基于三項Ⅲ期臨床研究（FINCH 1、FINCH 2 和FINCH 3）結(jié)果，在FINCH 1 中，1 755 名RA患者在甲氨蝶呤的背景治療下分別接受本品200 mg、100 mg、阿達木單抗或安慰劑治療，第12 周的ACR20（美國風濕病學會指定的一種療效評價標準，也是該研究的主要終點）分別為77%、70%、71%和50%。在FINCH 2（NCT02873936）中，448 名患者在DMARD 的背景治療下分別添加本品200 mg、100 mg 或安慰劑治療，第12 周的ACR20（主要終點）分別為66%、58%和31%。而在FINCH 3 中，1 249名患者分別接受本品200 mg+甲氨蝶呤、本品100 mg+甲氨蝶呤、本品200 mg 或甲氨蝶呤單藥治療，第24 周的ACR20（主要終點）分別為81%、80%、78%和71%[66]。除了RA，本品還被開發(fā)了多種免疫性疾病適應證，EVP 預測本品在2026 年的銷售額可達14.04 億美元。

2.4 Imlifidase

2020 年8 月25 日，EMA 有條件批準了Hansa Biopharma 的imlifidase，用于與已故捐贈者交叉匹配顯陽性、高敏成人腎移植患者的脫敏治療。在供體特異性抗體（DSA）高的情況下，極易發(fā)生抗體介導的排斥反應（AMR），而脫敏就是去除DSA 的過程，對無活供體而言，脫敏是器官移植的主要障礙。本品是一種化膿性鏈球菌的內(nèi)肽酶，可迅速清除IgG，提高移植的成功率，EMA 批準本品基于4 項臨床試驗結(jié)果，共有46 名腎移植患者（41 名為高敏）參加了試驗一，匹配陽性者在術(shù)前24 h 輸注本品，藥動學-藥效學模擬顯示輸注6 h 后，99.5%的患者匹配測試轉(zhuǎn)為陰性。46 名患者在移植后6 個月全部存活，90%患者的腎功能恢復到正常水平。其余3 項臨床試驗合計有45 名患者參加，結(jié)果與試驗一類似[67]。

2.5 Lumasiran

2020 年11 月19 日，EMA 首次批準了Alnylam公司的RNA 干擾（RNAi）藥物lumasiran（商品名：Oxlumo），3 d 后，lumasiran 也獲得FDA 批準，適應證均為1 型原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）治療。PH是一種丙氨酸-乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶基因突變所致的遺傳病，歐美國家患病率為1/150 000[68]。Lumasiran 可沉默羥酸氧化酶1（HAO1）mRNA，使草酸的合成受阻。在一項針對6 歲以上未成年人或成人設計的臨床試驗中，本品治療組（n= 26）和安慰劑組（n=13）平均尿液總草酸含量分別相比基線下降了65%和13%，經(jīng)6 個月治療，分別有62%和0%的患者草酸達正常水平。在另一項針對6 歲以下兒童設計的開放性試驗中，16 名患者經(jīng)過6 個月的治療，平均尿液總草酸含量相比基線下降了71%[69]。EVP 預測本品在2026 年的銷售額為2.53 億美元。

2.6 Inclisiran

2020 年12 月9 日，EMA 批準了諾華的inclisiran（商品名：Leqvio），用于原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂異常的成人患者治療，包括經(jīng)他汀類與其他降脂藥最大耐受劑量治療依然無法控制血脂或?qū)λ☆惒荒褪艿幕颊?。在ORION-9（NCT03397121）研究中，482 名患者在常規(guī)降脂藥最大耐受劑量的背景治療下，隨機（1∶1）添加本品或安慰劑治療，第510 d 的LDL-C 水平分別相比基線下降39.7%和升高8.2%[70]。ORION-10 和ORION-11 的設計與ORION-9相似，分別有1 561 和1 617 名患者加入了臨床試驗，本品治療組第510 d 的LDL-C 水平分別相比基線下降了51.3%（ORION-10）和45.8%（ORION-11），而對應的安慰劑組則分別升高了1.0%和4.0%[71]。Inclisiran是首個獲批用于常見病的核酸藥物，歷史意義重大，EVP 預測該產(chǎn)品在2026 年的銷售額可達20.08 億美元。

2.7 Cabotegavir

2020 年12 月17 日，EMA 批準了GSK 的Cabotegavir 長效注射劑，與利匹韋林長效注射劑（商品名：Rekambys）聯(lián)用，治療HIV-1 病毒長期被抑制、且對非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和整合酶抑制劑無耐藥證據(jù)的患者。在一項非劣效性試驗（NCT02951052）中，經(jīng)口服方案治療后持續(xù)6 個月病毒RNA 載量低于每毫升50 拷貝的患者，分別隨機（1∶1）繼續(xù)接受口服方案治療（n= 308）或本品+利匹韋林長效注射劑治療（n= 308），第48 周體內(nèi)病毒載量高于每毫升50 拷貝的患者比例分別為1.0%和1.6%，達主要終點[72]。在另一項相似設計的非劣效試驗（NCT02938520）中，第48 周體內(nèi)病毒載量高于每毫升50 拷貝的患者比例分別為2.5%和2.1%，也達主要終點[73]，Vocabria + Rekambys 是全球首個超長效抗HIV 雞尾酒療法，最長給藥周期可達2 個月1 次，銷售額峰值有望超20 億美元。

3 日本首次批準的新藥

在過去的一年里，日本醫(yī)藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）首次批準的13 個產(chǎn)品中，11 個尚未獲得FDA 批準，其中硼中子療法和光免疫療法均為開創(chuàng)性的治療理念，將為創(chuàng)新藥的發(fā)展提供新的方向，而缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）抑制劑在不遠的將來有望引起慢性腎?。–KD）貧血治療的轉(zhuǎn)變。

3.1 Delgocitinib

2020 年1 月23 日，PMDA 批準了Japan Tobacco的delgocitinib 軟膏（商品名：Corectim），用于特應性皮炎治療。本品是一種JAK 抑制劑，在一項Ⅲ期臨床試驗（QBA4-1）中，156 名中重度特應性皮炎患者接受本品或安慰劑治療4 周，濕疹面積及嚴重程度指數(shù)評分（EASI）分別相比于基線下降了44.3%和1.7%，達主要終點[74]。在另一項Ⅱ期臨床試驗（JapicCTI-173553）中，兒童受試者分別接受本品0.25%、0.5%的軟膏或安慰劑治療，EASI 評分分別相比于基線下降54.2%、61.8%和4.8%，也達主要終點。特應性皮炎是一種瘙癢性濕疹性皮炎，成人患病率為2% ～ 10%，兒童更是高達10% ～ 35%，具有龐大的治療需求[75]。

3.2 Dotinurad

2020 年1 月23 日，PMDA 批準了富士藥品的dotinurad（商品名：Urece），用于痛風和高尿酸血癥治療。Dotinurad 是一種新型選擇性尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，在一項非劣效性Ⅲ期臨床試驗（NCT03100318）中，201 名患者分別接受本品或苯溴馬隆治療，尿酸分別相比基線下降45.92%和43.87%，分別有86.27%和83.27%的患者尿酸達正常水平，達主要和次要終點[76]。在另一項相似設計的臨床試驗（NCT03372200）中，經(jīng)過本品和非布司他的治療，尿酸分別相比基線下降41.82%和44.00%，分別有84.8%和88.0%的患者尿酸達正常水平[77]。試驗三（NCT03006445）是一項關(guān)于長期用藥安全性的試驗，330名患者接受本品不同劑量持續(xù)治療58周，尿酸相比基線下降47% ～ 57%，93% ～ 100%的患者尿酸達正常水平，主要不良反應為痛風性關(guān)節(jié)炎和肢體不適[78]。

3.3 Viltolarsen

2020 年3 月25 日，PMDA 首次批準了日本新藥株式會社的反義寡核苷酸viltolarsen（商品名：Viltepso），8 月12 日，該產(chǎn)品也獲得了FDA 的加速批準，適應證是杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）基因53號外顯子跳躍突變的DMD 治療。在一項雙階段的劑量相關(guān)性研究（NCT02740972）中，16 名受試者分別隨機接受本品或安慰劑治療4 周，然后再接受2 個不同劑量的本品開放性治療20 周。結(jié)果顯示，接受本品80 mg · kg-1治療的8 名患者，Western blot 法測定的平均肌營養(yǎng)不良蛋白水平從正常值的0.9%（基線）上升至5.9%，而質(zhì)譜法測定的結(jié)果則從正常值的0.6%（基線）上升至4.2%。DMD 是一種X 連鎖遺傳病，每3 500～5 000 名存活男嬰中就有1 人罹患此病，其肌營養(yǎng)不良蛋白通常不足正常值的3%[79]。本品療效出色，EVP 預測其在2026 年的銷售額可達5.85 億美元。

3.4 Tirabrutinib

2020 年3 月25 日，PMDA 批準了小野制藥的tirabrutinib（商品名：Velexbru），用于復發(fā)或難治性的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥和淋巴漿細胞淋巴瘤的治療。Tirabrutinib 是一種二代布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，在一項Ⅰ/Ⅱ期試驗（ONO-4059-02）中，17 名復發(fā)或難治性的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者接受治療后，ORR 為52.9%。在另一項針對原發(fā)性巨球蛋白血癥和淋巴漿細胞淋巴瘤患者設計的臨床試驗（JapicCTI-173646）中，27 名患者接受本品治療后，ORR 為88.9%，主要不良反應為皮疹和中性粒細胞減少[80]。

3.5 Borofalan B-10

2020 年3 月25 日，PMDA 批準了Stella Pharma的borofalan B-10（商品名：Steboronine），用于不可切除、放化療后的局部晚期或局部復發(fā)性頭頸癌治療。這是一種有別于放療的新型療法，機制是將含10B 的藥物注射到體內(nèi)，經(jīng)載體選擇性地攜帶入腫瘤細胞，然后用中子激發(fā)10B 核變，并釋放α 粒子和7Li 原子，從而殺死腫瘤細胞。在一項開放標簽的Ⅱ期臨床研究（JapicCTI-194640）中，21 例復發(fā)性鱗狀細胞癌（R-SCC）或復發(fā)/局部晚期非鱗狀細胞癌（R/LAnSCC）患者接受本品治療后，ORR為71%，8名R-SCC患者的2 年期生存率為58%，13 名R/LA-nSCC 的2年期生存率為100%[81]。這是一項非常值得關(guān)注的技術(shù)，相比于普通化療，對正常細胞的損傷更小，可用于放療后復發(fā)的患者，還可用PET-CT 監(jiān)視治療后的效果。

3.6 Tepotinib

2020 年3 月25 日，PMDA 批準默克雪蘭諾公司的原癌基因蛋白c-Met 抑制劑tepotinib（商品名：Tepmetko），用于MET外顯子14 跳躍突變的NSCLC 治療。在一項開放標簽的Ⅱ期臨床研究中，152 名MET外顯子跳躍突變的晚期NSCLC 患者接受了本品治療，ORR 為46%，中位DOR 為11.1 個月，主要不良反應為外周水腫、惡心和腹瀉[82]。在NSCLC 患者中，MET外顯子14 跳躍突變發(fā)生率約為3% ～ 4%[83]。此外，本品還有望與表皮細胞生長因子受體（EGFR）抑制劑聯(lián)用。

3.7 瑞德西韋

2020 年5 月7 日，PMDA 首次批準了吉利德的瑞德西韋（商品名：Veklury），10 月22 日，F(xiàn)DA也批準了該產(chǎn)品，用于12 歲及以上需要住院的新冠病毒感染者治療。在一項臨床試驗（NCT04280705）中，1 062 名患者在標準護理的條件下接受瑞德西韋或安慰劑治療，試驗終點為29 d 內(nèi)患者恢復時間。結(jié)果顯示，瑞德西韋組（n= 541）和安慰劑組（n= 521）的中位恢復時間分別為10 和15 d，輕度患者中位恢復時間均為5 d，而重度患者分別為11 和18 d[84]。另外兩項試驗（NCT04292899 和NCT04292730）比較了重癥患者分別接受瑞德西韋5 d 療程和10 d 療程的療效差異，但未得到有說服力的結(jié)果[85]。瑞德西韋是在新冠疫情的特殊情況下獲批的產(chǎn)品，雖然療效有爭議，但2020 年的銷售額就達28.11 億美元。

3.8 Satralizumab

2020 年6 月29 日，PMDA 首次批準了中外制藥的白介素-6 受體（IL-6R）單抗satralizumab（商品名：Enspryng），8 月14 日，該產(chǎn)品也獲得了FDA批準，用于AQP4 抗體陽性的NMOSD 治療。本品獲批基于兩項為期96 周的臨床研究結(jié)果，試驗一（NCT02073279）中有64 名AQP4 陽性患者分別接受了本品（n= 41）或安慰劑（n= 23）治療，NMOSD復發(fā)率分別為22.0%和56.5%；試驗二（NCT02028884）中有52 名AQP4 陽性患者分別接受了本品（n= 26）或安慰劑（n= 26）治療，NMOSD 復發(fā)率分別為11.5%和42.3%，均達治療終點[86]。本品是2020 年第2 個獲批用于NMOSD 的產(chǎn)品，市場預期相對第1款有所下調(diào)，EVP 預測該產(chǎn)品在2026 年的銷售額將達4.19 億美元。

3.9 Vadadustat

2020 年6 月29 日，PMDA 批準了三菱田邊的vadadustat（商品名：Vafseo），用于CKD 貧血治療。Vadadustat 是第2 個獲批上市的HIF-PH 抑制劑，PMDA 批準該產(chǎn)品基于4 項臨床試驗的結(jié)果。試驗一是一項針對保守治療期CKD 患者開展的非劣效性試驗，受試者分別接受本品或達依泊汀α（EPO）治療，第20—24 周的平均血紅蛋白濃度（Hb）分別為116.6 g · L-1（n= 151）和119.3 g · L-1（n= 153），達到非劣效性標準。試驗二是針對經(jīng)紅細胞生成刺激劑（ESA）治療的血透患者設計的試驗，其結(jié)果與試驗一類似。試驗三是針對腹膜透析患者設計的開放性試驗，41名平均Hb 為108.9 g · L-1的腹膜透析患者，接受本品治療20 ～ 24 周，平均Hb 上升至113.5 g · L-1。試驗四是針對經(jīng)ESA 治療的血透患者設計的開放性試驗，其結(jié)果與試驗三類似[87]。CKD 的患病率為8% ～ 16%，Ⅴ期CKD 貧血患者比例高達90%，而HIF-PH 抑制劑是一類療效可以媲美EPO 的口服療法，EVP 預測本品在2026 年的銷售額為5.28 億美元。

3.10 Daprodustat

GSK 的daprodustat（ 商品名：Duvroq） 與vadadustat 同一天獲批，這2 個產(chǎn)品作用機制和適應證相同。Daprodustat 的獲批基于3 項臨床研究的結(jié)果。試驗一（NCT02791763）是一項非劣效性試驗，299 名保守治療期的CKD 患者分別接受本品和聚乙二醇依泊汀β 治療，第40—52 周的平均Hb 分別為119.7 和118.6 g · L-1，達非劣效性標準。試驗二（NCT02969655）是一項針對ESA 經(jīng)治的血透患者設計的臨床試驗，本品治療組（n= 133）和達依泊汀α 治療組（n=134）在第40—52 周的平均Hb 分別為108.9 和108.3 g · L-1，也達到非劣效性標準。試驗三（NCT02829320）是一項針對ESA 初治的血透患者開展的臨床試驗，28 名平均Hb 為91.0 g · L-1的患者經(jīng)24 周治療，平均Hb 上升至111.2 g · L-1[88]。市場方面，EVP 預測daprodustat 在2026 年的銷售額可達8.90 億美元。

3.11 Enarodustat

2020 年9 月25 日，PMDA 批準了Japan Tobacco的enarodustat（商品名：Enaroy），這是第4 個獲批用于CKD 貧血治療的HIF-PH 抑制劑。本品獲批基于6 項臨床試驗的結(jié)果，試驗一是一項針對保守治療的CKD 患者開展的臨床試驗，216 名患者分別接受enarodustat 或達依泊汀α 治療，第20—24 周的平均Hb 分別為109.6 和108.7 g · L-1（n= 96），達非劣效性標準。試驗二是針對正在使用ESA 的血透患者設計的試驗，173 名患者分別接受本品或達依泊汀α 治療，第20—24周的平均Hb分別為107.3和108.5 g · L-1，也達非劣效性標準。其余4 項試驗均為開放性標簽的臨床試驗，分別在保守治療期患者、腹透患者和血透患者中探索了本品的有效性[89]。

3.12 Sofpironium bromide

2020 年9 月25 日，PMDA 批準了科研制藥的sofpironium bromide 凝膠（商品名：Ecclock），用于原發(fā)性腋窩多汗癥治療。本品是一種M 膽堿受體阻斷劑，在一項臨床試驗中，281 名符合入組標準的患者，分別接受本品或安慰劑持續(xù)治療6 周，分別有53.9%和36.4%達到治療終點，達統(tǒng)計學顯著性差異[90]。多汗癥是一種常見的疾病，美國人多汗癥患病率為4.8%，德國患病率為16.3%[91]，治療需求巨大，同類產(chǎn)品格隆溴銨（Qbrexza）上市后的第1 個完整財年的銷售額就達2 100 萬美元。

3.13 Cetuximab sarotalocan

2020 年9 月25 日，PMDA 加速批準了Rakuten Medical 的cetuximab sarotalocan（商品名：Akalux），用于不可切除的局部晚期或局部復發(fā)性頭頸癌治療。在一項試驗中，3 名無法手術(shù)切除的頸部鱗狀細胞癌患者，在輸注本品后20～28 h 內(nèi)，接受690 nm 的激光束照射治療，2 名患者PR。試驗二與試驗一的設計類似，30 名患者接受治療后，ORR為43.3%，其 中4 名患者CR，13名患者PR[92]。Cetuximab 是一種EGFR 單抗，而sarotalocan 是一種無毒的親水性的硅-酞菁衍生物IRDye700DX，受近紅外光照射后，會失去親水基而溶解性降低，進而引起細胞膜內(nèi)壓力改變，使腫瘤細胞破裂。此外，本品在誘導免疫原性細胞死亡過程中，會進一步引發(fā)宿主抗癌免疫反應，故該療法又被稱為光免疫療法，該療法不但能增加藥物對腫瘤細胞的殺滅能力，還能降低對正常細胞的影響，在實體瘤治療方面具有非常巨大的發(fā)展前景[93]。

4 結(jié)語與展望

2020 年是不平凡的一年，盡管受新冠疫情影響，但全球仍有70 余個新藥被首次批準上市，創(chuàng)下歷史新高。這些產(chǎn)品的上市將為“無藥可治”的疾病提供開創(chuàng)性療法或大幅度豐富某些適應證的現(xiàn)有治療選擇，成千上萬的患者從中獲益。

隨著創(chuàng)新藥研發(fā)成本的不斷攀升，全球研發(fā)資源變得越來越分散，傳統(tǒng)制藥巨頭的原創(chuàng)新藥數(shù)量占比越來越低。近年來，全球資本市場異?；钴S，雨后春筍般出現(xiàn)的生物科技公司成了新技術(shù)、新概念的主力軍，相比于制藥巨頭，它們的決策更加高效、運營更加靈活，立項更加精準，項目推進更加迅速。由于生物科技公司對資本依賴度高，治療起點低的罕見病用藥和有機會獲提前批準的抗腫瘤藥成為了立項的首選，這或許也是近年來孤兒藥、抗腫瘤藥占主角的一大原因。隨著核酸遞送技術(shù)、人工智能（AI）輔助藥物設計技術(shù)和現(xiàn)代藥物表型篩選（phenotypic screening）技術(shù)的不斷成熟，創(chuàng)新藥研發(fā)的瓶頸有望被打破，在成功率顯著提升的同時，成本大幅下降，獲批新藥的數(shù)量也會隨之增加。

值得一提的是，2019 年FDA 批準的創(chuàng)新藥中，首次出現(xiàn)了中國企業(yè)的產(chǎn)品，澤布替尼的獲批為中國創(chuàng)新藥走向世界打下堅實的基礎。在澤布替尼之后，康柏西普、恩沙替尼、安舒法辛，以及多個國產(chǎn)程序性死亡受體1 單抗也有望很快獲得FDA 的批準，在不遠的將來，中國創(chuàng)新藥必將在世界舞臺綻放光彩。