宋夢(mèng)瑤，張 曦

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院腎內(nèi)/免疫性疾病科，云南 昆明 650000）

尿酸（uric acid）是一種弱酸，為嘌呤（腺嘌呤和鳥嘌呤）代謝最終產(chǎn)物。當(dāng)血清尿酸超過(guò)最大溶解度時(shí)便會(huì)析出形成尿酸鈉晶體沉積于關(guān)節(jié)、腎臟和其他組織中造成相應(yīng)損傷，同時(shí)常合并有心血管疾病、代謝綜合征、腎臟疾病等。正常嘌呤飲食下，非同日兩次空腹的血清尿酸水平男性＞420 μmol/L（7 mg/dl），女性＞357 μmol/L（6 mg/dl）即為高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）。目前評(píng)估降尿酸療效的主要指標(biāo)是血清尿酸濃度，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）建議將痛風(fēng)患者的尿酸控制6 mg/dl 以下，對(duì)于嚴(yán)重痛風(fēng)（痛風(fēng)石、慢性關(guān)節(jié)病、頻繁發(fā)作）的患者，則建議控制在5 mg/dl 以下[1]，及時(shí)控制血清尿酸的濃度可以減少尿酸鈉晶體沉積、減輕腎臟的損傷以及控制和延緩HUA 相關(guān)合并癥的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)，隨著對(duì)高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制的不斷明確，根據(jù)不同作用靶點(diǎn)研發(fā)的藥物種類繁多，主要分為3 類：尿酸生成抑制劑、促尿酸排泄劑以及促尿酸溶解劑?，F(xiàn)就各類藥物治療情況展開綜述，旨在為臨床藥物選擇提供理論參考。

1 尿酸生成抑制劑

1.1 黃嘌呤氧化酶抑制劑 黃嘌呤氧化還原酶（XOR）是嘌呤代謝中的限速酶，具有2 種形式：黃嘌呤脫氫酶（XDH）和黃嘌呤氧化酶（XO）。XOR 可以催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，后者進(jìn)一步氧化生成尿酸，與此同時(shí)也生成了2 種活性氧（ROS），即超氧陰離子（O2-）和過(guò)氧化氫（H2O2）。因此，黃嘌呤氧化酶抑制劑是治療高尿酸血癥的有效藥物，其代表藥物為別嘌醇、非布司他、托匹司他。

1.1.1 別嘌醇 別嘌醇是降尿酸藥物治療的基石，不僅可以減少血清尿酸的產(chǎn)生，同時(shí)還可以減少XOR合成尿酸過(guò)程中所產(chǎn)生的ROS，起到抗氧化應(yīng)激的作用。該藥物的每日劑量范圍100～600 mg，應(yīng)從低劑量開始，以減少其發(fā)生藥物不良反應(yīng)，每2～5 周增加1 次劑量50～100 mg[2]。別嘌醇活性代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇主要由腎臟排泄，故針對(duì)腎功能不全患者應(yīng)減少其使用劑量。別嘌醇可以引起嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（SCAR），其中包括皮疹、藥物超敏綜合征（DIHS），史蒂芬-約翰遜綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）[3]，研究證明攜帶HLA-B*5801 等位基因與SCAR 的易感性密切相關(guān)[4]，且腎功能衰竭是其危險(xiǎn)因素。SCAR 在臨床上很少見，但其死亡率高。推薦在HLA-B*5801 等位基因頻率升高以及嚴(yán)重的別嘌呤醇超敏反應(yīng)危險(xiǎn)比升高的患者中篩查HLA-B*5801[5]，如患有3 級(jí)或更嚴(yán)重的患者，包括韓國(guó)人、我國(guó)漢族人口和泰國(guó)人。

1.1.2 非布司他 非布司他是一種新型選擇性非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，于2009 年獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療痛風(fēng)患者的HUA，推薦劑量是80～120 mg/d，作為對(duì)別嘌醇不耐受的患者的有效替代藥物，特別是對(duì)輕中度腎功能不全患者[5]。最新臨床隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果證實(shí)非布司他可能比別嘌呤醇更具有腎臟保護(hù)作用[6，7]。Liu X 等[8]研究報(bào)道非布司他20 mg/d 能維持83%CKD3～5 期患者血清尿酸水平的穩(wěn)定，且使用非布司他治療后血清尿酸水平的降低與腎功能的緩慢進(jìn)展有關(guān)。另有研究顯示[9]，非布司他可以延緩HUA 對(duì)腎功能損害的進(jìn)展。但是，其腎臟保護(hù)作用的機(jī)制尚未得到充分研究。此外，非布司他的不良反應(yīng)包括肝功能異常、腹瀉、皮疹等，心血管事件是最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前不推薦使用非布司他治療無(wú)癥狀高尿酸血癥。

1.1.3 托匹司他 托匹司他以往稱為FYX-051，該藥對(duì)與XDH 和XO 均有抑制作用，當(dāng)使用非布司他降尿酸療效不佳者可以選擇用托匹司他。該藥2013年在日本經(jīng)PMDA 批準(zhǔn)40～160 mg/d 口服用于治療高尿酸血癥，包括痛風(fēng)，但在我國(guó)尚未得到廣泛使用。Ishikawa T 等[10]針對(duì)托匹司他的長(zhǎng)期安全性及有效性進(jìn)行一項(xiàng)為期54 周的前瞻性研究，該研究觀察到使用托匹司他后痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、肝功能障礙和皮膚疾病的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為0.79%（34 例）、1.73%（75 例）和0.95%（41 例）；在給藥第18 周和第54 周達(dá)到血清尿酸水平6 mg/dl 的受試者的發(fā)生率分別是43.80%和48.28%。另有研究表明托匹司他對(duì)腎臟具有保護(hù)作用，Hosoya T 等[11]研究評(píng)估了托匹司他對(duì)腎功能的影響，入選患者被隨機(jī)分配接受托匹司他160 mg/d 或安慰劑治療，結(jié)果表明在伴或不伴痛風(fēng)的HUA 合并CKD3 期患者中，托匹司他160 mg/d 能有效降低血清尿酸水平，且具有降低蛋白尿的潛力，但仍需進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證這一功效。另有研究顯示[12]，在有或沒(méi)有痛風(fēng)的HUA 患者中口服托匹司他58 周后血清尿酸水平顯著降低，同時(shí)尿白蛋白/肌酐明顯改善，但托匹司他和尿白蛋白減少的相關(guān)機(jī)制尚不清楚。

1.2 嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑 PNP 抑制劑可以降低次黃嘌呤的產(chǎn)生，進(jìn)而降低黃嘌呤和尿酸鹽的產(chǎn)生。烏地辛（Ulodesine 或BCX4208）是唯一正在研究中的PNP 抑制劑，2015 年烏地辛進(jìn)入第二階段研發(fā)，目前仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段[1]。

2 促進(jìn)尿酸排泄劑

經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的尿酸約90%被腎小管重吸收，最后約10%隨尿液排出體外，而尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是腎小管重吸收尿酸的關(guān)鍵。尿酸排泄劑主要作用于尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收從而提高其排泄量，降低血清尿酸水平[13]。代表藥物笨溴馬隆、丙磺舒、雷西納德、多替諾雷等。

2.1 苯溴馬隆 該藥屬苯駢呋喃衍生物，作用于尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLU9），干擾尿酸重吸收，從而降低血清尿酸的濃度，同時(shí)也可以促進(jìn)MUS 晶體的溶解。此外，據(jù)報(bào)道笨溴馬隆可以直接清除氧自由基，并可以對(duì)抗尿酸和Ang Ⅱ誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激[14]。成人起始劑量50 mg/d，1 次/d，早餐后服用[15]。其經(jīng)肝臟代謝，故可用于輕中度CKD 患者，但對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)率＜30 ml/min，應(yīng)避免使用。不良反應(yīng)有消化道癥狀、皮疹和肝功能損害等，避免與其他肝毒性藥物同時(shí)使用[16]。

2.2 雷西納德（Lesinurad 或RDEA594）該藥是一種選擇性尿酸重吸收抑制劑，抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1 和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（OAT4）。2015 年美國(guó)FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)雷西納德200 mg/d 的劑量聯(lián)合黃嘌呤氧化酶抑制劑用于治療HUA 和痛風(fēng),而單藥治療引起血清肌酐升高和腎臟不良事件發(fā)生率較高，目前仍處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[17]。

2.3 多替諾雷（Dotinurad 或FYU-981）該藥是一種新型的選擇性尿酸鹽重吸收抑制劑，并于2019 年11 月在日本獲準(zhǔn)生產(chǎn)和銷售，可用于治療有或沒(méi)有痛風(fēng)的高尿酸血癥[17]，推薦劑量為2～4 mg/d[18]，有研究證明該藥可用于輕至中度腎功能不全患者，且無(wú)需調(diào)整劑量[19]。

2.4 維立諾雷（Verinurad 或REDA3170）該藥是臨床上正在研發(fā)的促尿酸排泄藥物，目前處于Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)階段，對(duì)URAT 的抑制作用具有高度特異性[20]。維立諾雷降尿酸療效顯著，單次40 mg 劑量可使血清尿酸降低60%，同時(shí)尿酸排泄分?jǐn)?shù)（FEUA）在給藥后迅速增加，表明其作用機(jī)制是抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收實(shí)現(xiàn)[20]。另外，維立諾雷與非布司他的聯(lián)合使用也被證明是有效的，但目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段[21]。

2.5 其他 UR-1102 是一種選擇性的URAT1 抑制劑，在卷尾猴模型研究中證實(shí)其促尿酸排泄作用強(qiáng)于笨溴馬龍[22]，是極具前景的降尿酸藥物，目前處于Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)階段。2 型糖尿病的胰島素增敏劑芳鹵芬脂（Arhalofenate 或MBX-102），該藥物是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAP-γ）的部分激動(dòng)劑，也是口服有效的IL-1β 抑制劑，同時(shí)還可以抑制URAT1、OAT4 和OAT10 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是具有抗炎、降尿酸及降血糖三重作用的新型藥物[23]。Steinberg AS 等[24]研究了芳鹵芬脂聯(lián)合非布司他降尿酸的作用，結(jié)果表明每天聯(lián)合使用芳鹵芬脂800mg 和非布司他80mg 可更大程度的降低血清尿酸水平，比這兩種藥物單一使用的療效更佳。此外仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段的藥物還有雙醋瑞因（Diacerein 或AC-201）、左旋托非索泮、曲尼司特等[25]均作用于尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。此外，還有丙磺舒是一種URAT1 和非選擇性O(shè)ATs 抑制劑，由于其藥物相互作用和相關(guān)副作用較多，易致腎損害，目前已被淘汰[26]。

3 促進(jìn)尿酸溶解劑

尿酸酶可以將尿酸降解為水溶性的尿素囊，更易經(jīng)腎臟排出，隨著人類的不斷進(jìn)化，尿酸酶發(fā)生基因突變，失去活性，導(dǎo)致循環(huán)中血尿酸濃度不斷增高[27]。其代表藥物為拉布立酶和普瑞凱希。

3.1 拉布立酶 該藥已獲得FDA 批準(zhǔn)用于治療和預(yù)防血液惡性腫瘤以及放化療后腫瘤細(xì)胞大量破壞，細(xì)胞內(nèi)核酸溶解釋放所致的急性HUA，此時(shí)的血清尿酸通常高于12 mg/dl。FAD 批準(zhǔn)使用劑量為0.2 mg/（kg·d），加入生理鹽水50 ml 中，30 min 左右輸完，持續(xù)5 d。鑒于拉布立酶治療的高成本性，不斷有研究報(bào)道使用單一固定劑量的拉布立酶（3～7.5 mg）不僅可以減少治療費(fèi)用，同時(shí)也能有效的使患者UA 水平正常化，但是，仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定所有患者治療反應(yīng)所必須的最佳單一固定劑量[28-30]。據(jù)報(bào)道其不良反應(yīng)有頭疼、惡心、嘔吐及輕度過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見。

3.2 普瑞凱希 普瑞凱希又稱為培戈洛酶，一種豬重組聚乙二醇尿酸酶，ACR 和EULAR 均建議用于常規(guī)降尿酸治療無(wú)效的慢性難治性痛風(fēng)患者或?qū)的蛩崴幬锊荒苣褪艿耐达L(fēng)患者[31]。禁用于兒童、妊娠、哺乳期女性，不能與其他任何一種降尿酸藥物合用。治療方案是每2 周或4 周靜脈輸注8 mg，維持時(shí)間為120 min，至少連用6 個(gè)月，可使尿酸水平保持在6 mg/dl 以下[32]。該藥物輸液相關(guān)反應(yīng)較為常見，建議使用抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇藥物進(jìn)行預(yù)先用藥[33]。

尿酸酶制劑作用機(jī)理是將尿酸轉(zhuǎn)化為尿素囊，后者進(jìn)一步分解成氨氣被腎臟清除，此過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量過(guò)氧化氫，如果不中和，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和溶血，而葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）可以去除過(guò)氧化氫[34]。一旦將尿酸酶制劑應(yīng)用于G6PD 缺乏的患者，有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和溶血，故在輸液前應(yīng)對(duì)G6PD 缺乏的高?；颊哌M(jìn)行篩查，且嚴(yán)格禁用于G6PD 缺乏患者。另外，雖然尿酸酶制劑療效相比傳統(tǒng)降尿酸藥物好，但是不良反應(yīng)較多、失效率高、需每2 周輸液1 次且成本高，不良反應(yīng)包括免疫原性反應(yīng)、易誘發(fā)急性痛風(fēng)以及輸液相關(guān)反應(yīng)等[35]，故在臨床應(yīng)用受限。

4 總結(jié)

別嘌呤醇是降尿酸的主要藥物，但其所導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了該藥物的臨床應(yīng)用。隨著人們對(duì)高尿酸血癥的病理生理的研究不斷深入，針對(duì)新的作用靶點(diǎn)的降尿酸藥物正在不斷的研發(fā)中，但目前我國(guó)常用的降尿酸藥物仍然以別嘌醇、非布司他、笨溴馬龍為主，而一些在其他國(guó)家已經(jīng)上市應(yīng)用的藥物因缺少針對(duì)我國(guó)的臨床實(shí)驗(yàn)，無(wú)法進(jìn)一步明確其安全性及有效性，尚未在我國(guó)應(yīng)用。新上市的藥物仍有待在我國(guó)患者開展臨床應(yīng)用研究，明確其安全性和有效性，為該病患者提供更多的治療選擇。