施后淵，雷 明

（1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)心血管醫(yī)學(xué)研究所/醫(yī)學(xué)理學(xué)教育部重點實驗室，四川 瀘州 646000）

卵巢癌（ovarian cancer，OC）也稱卵巢惡性腫瘤，是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，死亡率和復(fù)發(fā)率都比較高[1，2]。由于卵巢位于盆腔深部，其早期癥狀不明顯，缺乏特異性篩查手段，早期診斷受到一定的限制，導(dǎo)致大多數(shù)病人在診斷時已到了晚期，治愈率很低[3，4]。離子通道的活性在細(xì)胞生長發(fā)育和增殖遷移過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，近年來離子通道逐漸發(fā)展成為癌癥診斷新的生物標(biāo)志物和藥物作用靶點[5]。本文綜述了Na+、K+、Ca2+和TRP 等離子通道在卵巢癌中的研究，旨在對卵巢癌發(fā)生發(fā)展的進(jìn)一步研究提供參考。

1 鈉離子通道

人體細(xì)胞膜上的鈉通道主要是電壓門控鈉通道（voltage-gated Na+channel，Nav），已被證實在多種腫瘤細(xì)胞的代謝以及治療中起著重要作用[6，7]。Gao R 等[8]在人卵巢癌細(xì)胞系Caov-3 和SKOV-3 中研究了Nav 的表達(dá)和功能，Nav 特異性阻斷劑河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）可以使細(xì)胞侵襲減少50%，但不影響細(xì)胞遷移，PCR 研究表明其中涉及到的Nav 主要為Nav1.5，基因和蛋白定量研究還發(fā)現(xiàn)Nav1.5 的表達(dá)與卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移相關(guān)。在人乳腺癌細(xì)胞中，成熟細(xì)胞和新生細(xì)胞的Nav1.5 氨基酸序列略有不同，基于這一點，Nav1.5 氨基酸序列鑒定有可能應(yīng)用于乳腺癌的早期臨床診斷[9]，Liu J 等[10]研究發(fā)現(xiàn)阻斷Nav1.5 通道后卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移都受到抑制，表明Nav1.5 可能是卵巢癌治療的潛在靶點，為新藥開發(fā)提供了理論依據(jù)。

2 鉀離子通道

鉀離子通道分類較多，在卵巢癌細(xì)胞中研究的主要是電壓門控鉀通道（voltage-gated K+channel，Kv）。Zhan PW 等[11]在人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780 研究發(fā)現(xiàn)，非選擇性電壓門控鉀通道阻斷劑4-AP 和TEA 能抑制細(xì)胞增殖，主要是通過擾亂細(xì)胞周期，增加G0/G1期細(xì)胞百分比，減少S/G2/M 期細(xì)胞百分比；在人卵巢癌細(xì)胞系SKOV-3 中也發(fā)現(xiàn)Kv1.3 的表達(dá)，而且可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。Asher V 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，Kv10.1 和Kv11.1 也在SKOV-3 細(xì)胞遷移和凋亡中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用，在人卵巢癌活組織檢查中也發(fā)現(xiàn)Kv10.1 的表達(dá)和腫瘤等級、復(fù)發(fā)率和生存率都具有相關(guān)性[13]。

鈣激活鉀通道（Ca2+-activated K+channel，KCa）也屬于電壓門控鉀通道中的一大類，有研究發(fā)現(xiàn)[11]，大電導(dǎo)鈣激活鉀通道（BKCa）阻斷劑對人卵巢癌細(xì)胞增殖沒有影響，但是其激動劑能抑制人卵巢癌細(xì)胞增殖[14]。這表明在細(xì)胞靜息時（BKCa）通道沒有打開，但是能被激動劑打開，從而通透鉀離子?？傊壳把芯拷Y(jié)果尚存在爭議，不同鉀通道的阻斷劑和激動劑都能夠抑制人卵巢癌細(xì)胞增殖，可能涉及了不同的信號通路，相應(yīng)的機制還需要進(jìn)一步實驗研究。

3 鈣離子通道

電壓門控鈣通道（voltage-gated Ca2+channel，VGCC）是Ca2+進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑之一，對細(xì)胞功能包括DNA 合成、細(xì)胞膜電活動、細(xì)胞分泌和遷移等都起著重要調(diào)節(jié)作用，VGCC 在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展過程中也起著重要作用[15-18]。Li W 等[19]在人卵巢癌細(xì)胞中的研究發(fā)現(xiàn)，T-型VGCC 的活動可以促進(jìn)細(xì)胞增殖。用特異性鈣通道阻斷劑（NNC55-0396）阻止Ca2+內(nèi)流后，人卵巢癌細(xì)胞系HO8910 和A2780 的增殖都被抑制，細(xì)胞分裂停止在G0/G1期。與正常組織比較，卵巢癌組織中鈣通道的表達(dá)更高，NNC55-0396 處理還能減少小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。VGCC 的活動還可能與卵巢癌的發(fā)展進(jìn)程相關(guān)，在OV207 和OVCAR-3 細(xì)胞中，VGCC 活動引起的Ca2+內(nèi)流激活分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extra-cellularsignal-regulatedkinase1/2，ERK1/2）信號通路，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞遷移[20]。還有研究表明Ca2+能調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞的調(diào)亡，其機制尚不明確[21]。鈣通道阻斷劑（馬尼地平、拉西地平、貝尼地平、洛美利嗪）可能對卵巢癌手術(shù)后的復(fù)發(fā)有一定的預(yù)防作用[22]。

4 TRP 通道

瞬時電位感受器（transient receptor potential，TRP)通道是一大類非選擇性陽離子通道的總稱，可能通透絕大多數(shù)一價陽離子和部分二價陽離子，根據(jù)其基因型可分為TRPC、TRPV、TRPM 等多個家族，在生物體內(nèi)分布極為廣泛，在多種癌癥組織中都檢測到TRP 通道表達(dá)的改變，包括TRPV1、TRPV2、TRPV6、TRPM1、TRPM8、TRPC6 等。在卵巢癌相關(guān)研究中，Yang SL 等[23]發(fā)現(xiàn)人卵巢癌組織中TRPC 通道表達(dá)明顯高于正常組織，在人卵巢癌細(xì)胞系SKOV3 和ES2 中，用RNA 干擾技術(shù)沉默TRPC3后，細(xì)胞周期受到干擾停止在M 期，細(xì)胞增殖受到抑制，表明TRPC3 在卵巢癌細(xì)胞增殖中有著重要作用。Li S 等[24]的研究證實雌激素也是通過TRPC3 促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖和遷移。

5 氯離子通道

細(xì)胞中氯離子通道的主要功能包括細(xì)胞膜電位調(diào)節(jié)、體積調(diào)節(jié)、滲透壓調(diào)節(jié)等，目前在癌癥組織的發(fā)現(xiàn)相關(guān)的氯離子通道有電壓門控氯通道（ClC）、體積調(diào)節(jié)氯通道（VRAC）、鈣激活氯通道（CaCC）和細(xì)胞內(nèi)氯通道（CLIC）[25，26]。在卵巢癌中，Li M 等[27，28]研究發(fā)現(xiàn)，ClC 和VRAC 對人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780 的增殖、粘附和侵襲都有調(diào)節(jié)作用。氯通道阻斷劑NPPB、NFA 和TAM 都能抑制細(xì)胞增殖，增加G1期細(xì)胞百分比，減少S 期細(xì)胞百分比，還能降低細(xì)胞的粘附和侵襲能力。將細(xì)胞外液中的Cl—替換為非滲透性陰離子（比如Glu—），可以產(chǎn)生與氯通道阻斷劑類似的作用，進(jìn)一步證實了氯離子通道在卵巢癌細(xì)胞粘附和侵襲中的作用。Yu Z 等[29]發(fā)現(xiàn)ClC 氯通道阻斷劑NPPB 能抑制人卵巢癌細(xì)胞系SKOV-3 的遷移，表明的ClC 氯通道活動可能還參與調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，在人卵巢癌組織中還發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)氯通道CLIC1、CLIC3、CLIC4 的異常表達(dá)[30]，其作用和機制尚不明確，還需要進(jìn)一步的實驗研究?？偟恼f來，不同種類的氯離子通道在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程的多個方面都發(fā)揮著重要作用，進(jìn)一步的實驗研究對卵巢癌的發(fā)病機制和臨床治療都具有一定的意義。

6 離子通道與耐藥性

目前卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是瘤體減滅術(shù)和化療，一線化療藥物為卡鉑和紫杉醇[31]，手術(shù)和化療兩者聯(lián)合常能使60%～80%腫瘤完全緩解，但約60%的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，約50%會出現(xiàn)耐藥[32]。卵巢癌化療耐藥是由多基因、多因素共同作用的結(jié)果，有研究表明，耐藥性與細(xì)胞的離子通道功能改變相關(guān)，離子通道及相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白的改變可能導(dǎo)致藥物吸收減少，藥物排泄增加，以及影響藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞調(diào)亡，因此腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性[33]。最近研究還表明耐藥性與腫瘤干細(xì)胞相關(guān)，在大多數(shù)情況下，在臨床治療過程中手術(shù)和化療結(jié)束后仍有腫瘤干細(xì)胞存在，腫瘤干細(xì)胞在一定情況下將定向分化為相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞，從而產(chǎn)生耐藥性。

7 總結(jié)

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率比較高，嚴(yán)重威脅著全球婦女的健康，其發(fā)病機理有多種原因，雖然已有很多相關(guān)研究報道，但是其發(fā)病機理仍然不是十分清楚，可以肯定是離子通道活動在卵巢癌中起著重要作用，并且與卵巢癌耐藥性密切相關(guān)。近年來，離子通道逐漸發(fā)展成為部分癌癥診斷新的生物標(biāo)志物和藥物作用靶點，卵巢癌相關(guān)離子通道的研究將有助于理解其發(fā)病機制，并為新藥研究與開發(fā)提供理論依據(jù)。