NF155 抗體陽性介導(dǎo)的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病的臨床特點分析

馮美娜，杜遠敏，許 康

（武漢市長江航運總醫(yī)院腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430015）

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。╟hronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）是一類免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，臨床癥狀表現(xiàn)多種多樣，有常見的經(jīng)典型，如四肢運動、感覺均對稱受累，還有非經(jīng)典型，如純感覺、純運動、遠端獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。╠istal acquired demyelinating symmetric neuropathy，DADS）、多灶性獲得性脫髓鞘性感覺運動神經(jīng)病及局灶性周圍神經(jīng)病。目前，該類疾病的發(fā)病機制尚不完全清楚且缺乏特異性的檢測手段，故CIDP 在診斷和鑒別診斷方面存在一定困難。近年來通過對抗神經(jīng)束蛋白155 IgG4 （anti-neurofascin 155 IgG4，NFl55 IgG4）抗體研究的深入，發(fā)現(xiàn)NF155 抗體可能成為CIDP 診斷的血清標志物。本文就NF155 抗體概述及NF155 抗體陽性的CIDP 的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后作一綜述。

1 NF155 抗體概述

神經(jīng)束蛋白（neurofascin，NF）屬于免疫球蛋白超家族，有NF155 和NF186 兩種亞型。NF155 是位于郎飛結(jié)旁區(qū)髓鞘的襻結(jié)構(gòu)上的細胞黏附分子，是黏附因子L1 家族的一員，與位于軸膜上的接觸蛋白-1（contactin-1）及接觸蛋白相關(guān)蛋白-1（CASPR-1）共同組成“橫帶”結(jié)構(gòu)，將髓襻與軸膜緊密結(jié)合，阻止結(jié)區(qū)電流向結(jié)旁區(qū)傳導(dǎo)，是完成跳躍式神經(jīng)傳導(dǎo)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，正常情況下，位于髓鞘端的NF155 可促進神經(jīng)沖動的傳遞；NF186 位于郎飛結(jié)和軸突起始段，抑制細胞黏附和軸突增生，兩者在神經(jīng)發(fā)育及維持膠質(zhì)細胞和軸索結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)[1，2]，抗NF155 抗體與CIDP 致病性相關(guān)，并多以IgG4 抗體亞型為主。神經(jīng)病檢電鏡觀察發(fā)現(xiàn)[3，4]，NFl55 IgG4 抗體陽性患者周圍神經(jīng)髓襻與軸膜分開，橫帶結(jié)構(gòu)消失，造成繼發(fā)性軸索損害。Manso C 等[5]給kwis 小鼠鞘注抗體陽性患者的血清可造成小鼠臨床退化、復(fù)合運動電位波幅下降及結(jié)旁區(qū)的CASPR-1/Contacting-1/NF155 復(fù)合物缺失，考慮原因為抗NF155 的抗體通過阻止結(jié)旁區(qū)核心結(jié)構(gòu)CASPR-1/Contacting-1/NF155 復(fù)合物的形成，進而抑制髓鞘形成[6，7]。另有研究發(fā)現(xiàn)[8]，在小鼠中選擇性敲除NF155 神經(jīng)束素后出現(xiàn)嚴重的脫髓鞘性神經(jīng)病變及浦肯野神經(jīng)元的傳導(dǎo)速度急劇下降和退行性改變，小鼠會出現(xiàn)明顯的震顫和共濟失調(diào)表現(xiàn)，表明抗NF155 抗體可能具有致病性，NF 可能是自身抗體介導(dǎo)軸索損害的靶抗原。

2 流行病學(xué)特點

據(jù)報道[1]，大約10%的CIDP 患者會出現(xiàn)針對神經(jīng)束素、接觸蛋白1 或接觸蛋白相關(guān)蛋白1（Caspr）的自身抗體，這些統(tǒng)稱為血清陽性。抗NF155 抗體陽性的CIDP 患者已經(jīng)有不少相關(guān)報道，研究發(fā)現(xiàn)[9]，該病與HLA-DRB1*15 密切相關(guān)，陽性率為4%～18%，高于其他抗體?？筃F155 抗體陽性的CIDP 患者平均起病年齡為31～42 歲，發(fā)病呈年輕化趨勢，男女發(fā)病率相當，目前未見有明顯性別選擇性。此外在GBS 中，針對NF155、NF186 和Caspr 的抗體可能很少被檢測到（＜1%），這表明其在該疾病中作為生物標志物的用途有限。相反，在GBS 患者中檢測這些抗體可能是急性發(fā)作CIDP 發(fā)展的一個標志。

3 臨床表現(xiàn)

NF155 IgG4 抗體陽性CIDP 具有高度的臨床特異性，是CIDP 的一類亞型?？筃F155 IgG4 抗體陽性CIDP 可呈急性或亞急性起病，主要臨床特征是DADS、感覺共濟失調(diào)和3～6.6 Hz 的低頻位置性震顫，部分患者有足下垂表現(xiàn)，多以遠端無力麻木為主，尤其是下肢遠端，大約60%患者訴行走不穩(wěn)或站立不穩(wěn)，與肌無力程度不吻合時，提示存在深感覺障礙造成的感覺性共濟失調(diào)。NF155 抗體陽性CIDP患者另一突出特點是肢體遠端姿勢性或意向性震顫，常表現(xiàn)為低頻率、高振幅的粗大震顫，嚴重者震顫可致殘，研究發(fā)現(xiàn)[2]，抗NF155 IgG4 抗體可與小腦的浦肯野纖維及顆粒層結(jié)合，這可能是誘發(fā)震顫的發(fā)病機制。面部感覺障礙在一些抗NF155 抗體的患者中也有報道[10]，有研究顯示[11]，患者顱神經(jīng)增厚，可表現(xiàn)出面部感覺癥狀。此外，有小腦共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球震顫等臨床表現(xiàn)。

此外，一些合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）炎癥的患者中NF155 抗體陽性，這部分患者被稱為中樞性和外周性脫髓鞘（combined central and peripheral demyelination，CCPD）患者；然而，這一發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性目前還不清楚。Kawamura N 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，7例CCPD 患者中有5例抗NF155 抗體陽性，且抗NF155 陽性的CCPD 患者大多具有典型的MS 和CIDP 表現(xiàn)，然而4/5 的患者寡克隆條帶呈陰性，大多數(shù)患者對皮質(zhì)激素的反應(yīng)僅部分有效。Ogata H 等[13]研究也發(fā)現(xiàn)，11例CCPD 患者中有5例抗NF155 抗體陽性，但是關(guān)于該類患者的臨床特征信息并未提及。Devaux JJ 等[14]對38例抗NF155 抗體陽性的CIDP 患者是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘進行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有3例中樞脫髓鞘的影像表現(xiàn)，而抗體陰性的CIDP 患者則沒有，表明抗NF155 IgG 陽性有助于預(yù)測CIDP 患者是否累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

4 實驗室檢查

抗NF155 IgG4 抗體陽性的CIDP 患者其腦脊液檢查細胞數(shù)多正?；蜉p度升高，蛋白質(zhì)明顯升高，甚至可達5 g/L 以上，明顯高于抗NF155 IgG4 抗體陰性CIDP 患者，有細胞-蛋白分離現(xiàn)象，糖、氯化物均未見異常。脊神經(jīng)根成像檢查也可見臂叢和腰骶叢神經(jīng)根明顯增粗，這可能與腦脊液蛋白的顯著升高及神經(jīng)根處血神經(jīng)屏障薄弱有關(guān)，有研究認為[10]，神經(jīng)根的增粗程度與病程長短及疾病的嚴重程度有一定相關(guān)性。神經(jīng)電生理方面，遠端和f 波潛伏期明顯延長，運動和感覺神經(jīng)均有嚴重受累，其中感覺神經(jīng)受累更重，髓鞘受損明顯，同時伴有軸索損害，與NF155 定位在髓鞘上又與軸索關(guān)系緊密有關(guān)；下肢運動傳導(dǎo)損害明顯重于上肢，與臨床癥狀以下肢為主相吻合。感覺神經(jīng)傳導(dǎo)中，SNAP 波幅引出率低，上肢的感覺傳導(dǎo)異常重于下肢[2]。神經(jīng)活檢可見髓鞘缺失及束膜下水腫，無炎細胞浸潤、洋蔥球樣或血管炎改變[15]。

5 臨床治療

在2019 年發(fā)布的中國慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病診治指南中首選糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種球蛋白（IVIG，純運動型CIDP 首選IVIG），如兩者均無效，可考慮血漿置換（或雙膜法血液過濾），但特別指出NF155 抗體相關(guān)CIDP 患者首選血漿置換，也可考慮使用糖皮質(zhì)激素治療[16]。研究表明[17-20]，抗NF155 IgG 陽性的CIDP 患者中IVIG 治療的有效性比例小于35%，而激素或血漿交換治療的有效性在IVIG 耐藥患者中更有利。Kadoya M 等[18]研究表明，11例抗NF155 IgG 陽性患者中僅3例對IVIG 有效，而血清陰性組46例患者中有42例有效。Devaux JJ 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，29例患者給予激素沖擊治療后15例有效，23例患者采用IVIG 治療后僅5例有效，這可能是因為與其他亞型不同，IgG4 無法激活補體，因其無法結(jié)合第1 個補體級聯(lián)成分C1q，且較少與免疫球蛋白的Fc 受體（Fc receptor，F(xiàn)c-R）區(qū)域結(jié)合[1]，因此抗體陽性患者對通過封閉Fc-R 機制起治療作用的IVIG 反應(yīng)較差。Querol L 等[17]研究表明，4例抗NF155 IgG 陽性的CIDP 患者給予激素沖擊治療后1例有效，4例患者給予IVIG 治療后結(jié)果均無效，2例采用血漿置換治療后均顯示有效；Burnor E 等[20]研究顯示，3例抗NF155 IgG 陽性的CIDP 患者給予激素沖擊治療后1例有效，4例患者給予IVIG 治療后僅1例有效，4例采用血漿置換治療后3例有效，提示抗NF155 IgG 陽性的CIDP 患者對血漿置換效果要優(yōu)于激素治療。如出現(xiàn)一線治療無效、激素依賴、激素無法耐受等情況，可選用或加用免疫抑制劑治療[16]。研究表明[21]，4例血清陽性的CIDP 患者經(jīng)激素和IVIG 治療失敗后，采用利妥昔單抗治療后抗體水平下降，其中3 名患者對治療有反應(yīng)，提示利妥昔單抗對NF155 抗體陽性的CIDP 效果顯著。Jiao L 等[22]對CIDP 患者予以100 mg 利妥昔單抗治療，結(jié)果顯示治療后1、3、6 個月患者臨床功能評分、震顫評分均較治療前改善，淋巴細胞中CD19+CD27+、CD19+CD38+和CD138 下降，提示低劑量利妥昔單抗可顯著改善具有抗NF155 抗體的CIDP 患者的病情嚴重程度和致殘性震顫。但因目前研究樣本例數(shù)有限，未來需大樣本、多中心研究進步證實利妥昔單抗治療的有效性。

6 總結(jié)

抗NF155 IgG4 抗體是近年來發(fā)現(xiàn)的CIDP 特征性生物標記物之一，該類型抗體陽性的CIDP 是一種免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，少數(shù)可合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)，呈急性或亞急性起病，發(fā)病更年輕化，臨床表現(xiàn)除了CIDP 常見的特征外，肢體震顫，感覺和小腦共濟失調(diào)及對IVIG 治療反應(yīng)差為該病特征性表現(xiàn)，臨床醫(yī)生應(yīng)注意識別。目前國內(nèi)對該類型疾病認識及理解尚不足，應(yīng)積極開展NF155 IgG4 抗體及其他抗體的檢測，進一步探討該病的臨床特征，尤其是治療方案。