氟喹諾酮藥物中間體合成的有關(guān)探討

【摘要】氟喹諾酮藥物在臨床中的應(yīng)用廣泛，效果理想，近年來這一類藥物的研制工作不斷開展，取得了一定成就，同時(shí)有許多工作人員，在探索氟喹諾酮藥物中間體的合成工藝。本文分析了常見氟喹諾酮藥物中間體及其合成方法，為這一環(huán)節(jié)工作的開展提供參考。

【關(guān)鍵詞】氟喹諾酮藥物;中間體;合成方法

【中圖分類號】R453? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A? ?【文章編號】2026-5328（2021）07-078-01

氟喹諾酮于1979年問世，對支原體、衣原體、革蘭陽性菌及陰性菌，均可發(fā)揮廣譜抗菌效果。這一類藥物有“超抗生素”之稱[1]，自其問世之后，此類藥物成為了抗菌藥物領(lǐng)域內(nèi)最有活力的藥物，在這一背景下，對氟喹諾酮中間體的研發(fā)工作，日益受到藥物制造領(lǐng)域的重視。

一、氟喹諾酮藥物介紹

氟喹諾酮為喹諾酮類藥物中的一種，也稱為吡啶酮酸類，是一種化學(xué)合成藥物，可對細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶進(jìn)行抑制，影響DNA功能、形態(tài)，干擾細(xì)菌DNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、重組及轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而發(fā)揮殺菌效果[2，3]。目前這一類藥物主要用來對骨關(guān)節(jié)、腹腔、皮膚軟組織、呼吸道、腸道、尿路等各處感染進(jìn)行治療，且治療效果優(yōu)良。臨床中常用的氟喹諾酮藥物種類繁多，如諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星及依諾沙星等，近年來，醫(yī)藥領(lǐng)域又研制出了氟喹諾酮新品種，如婦羅沙星、洛美沙星、莫西沙星等。

二、氟喹諾酮藥物中間體的合成情況

氟喹諾酮藥物中間體種類繁多，下文將分別對這些中間體的合成展開分析：

（一）4-氯丁酰氯

4-氯丁酰氯為重要有機(jī)合成中間體，是氟喹諾酮藥物環(huán)丙沙星、斯帕沙星等的中間體，同時(shí)在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域中也有較多應(yīng)用，農(nóng)業(yè)領(lǐng)域可借助這一中間體制備植物保護(hù)劑、殺蟲劑等，同時(shí)其也是甘膦這一除草劑的中間體。生產(chǎn)4-氯丁酰氯的方法，所用原料為r-丁內(nèi)酯，氯化劑選氯化亞砜，借助氯化鋅的催化作用，開環(huán)氯化后可得，收率約為87%。這一合成過程的優(yōu)點(diǎn)是操作簡便，原材料價(jià)格低廉，可以開展工業(yè)化生產(chǎn)，缺點(diǎn)是成本較高[4]，容易產(chǎn)生廢水、廢料及廢氣。

在合成過程中，先取無水氯化鋅1.5g，置于氯化亞砜（20ml）中配成混合液備用，之后取r-丁內(nèi)酯19ml，放在三口燒瓶內(nèi)，瓶容量為100ml，一邊攪拌，一邊將氯化亞砜于氯化鋅的混合液滴入其中，在油浴下，進(jìn)行22h加熱。在1.33kPa下，減壓蒸餾，將餾分行1次減壓蒸餾，獲取餾分，得到4-氯丁酰氯。

（二）2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯

2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯是氧氟沙星合成中的中間體，氧氟沙星在制作中，將2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯作為原料，經(jīng)過還原-環(huán)合-拆分-水解-取代等過程，即可制得這一藥物。環(huán)合環(huán)節(jié)中，因需對多聚磷酸進(jìn)行中和，故而需要消耗許多KOH，但中和反應(yīng)產(chǎn)生的磷酸鉀鹽系列可以從廢水中分離出來作為化肥，符合原子經(jīng)濟(jì)性理念。在制藥過程中，2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯中間體合成，可先將2，3，4-三氟硝基苯2位上氟水解成酚，得到的產(chǎn)物再與一氯丙酮發(fā)生取代反應(yīng)來制備，該工藝可以將反應(yīng)中尚未使用的KOH回收，重復(fù)利用，這樣不需再加入新的物質(zhì)，能夠降低制造成本，符合制藥工業(yè)的相應(yīng)需求。借助2-丙酮氧基-3，4-二氟硝基苯生產(chǎn)的氧氟沙星，純度為97.5%左右，收率為70.2%左右，工業(yè)應(yīng)用前景可觀[5]。

（三）溴代環(huán)丙烷和環(huán)丙烷甲酸

溴代環(huán)丙烷和環(huán)丙烷甲酸，都是氟喹諾酮藥物合成的中間體。環(huán)丙烷甲酸可發(fā)生溴化、脫羧反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成溴代環(huán)丙烷?，F(xiàn)階段，合成環(huán)丙烷甲酸的途徑很多，如可借助HCl/ZnCl2催化之下，通過r-丁內(nèi)酯、氯化亞砜，制作r-氯丁酰氯，之后經(jīng)過酯化及關(guān)環(huán)水解反應(yīng)，可合成環(huán)丙烷甲酸。不過，這一合成過程的收率相對較低，在實(shí)際應(yīng)用中，可將r-丁內(nèi)酯開環(huán)、氯化、酯化等反應(yīng)一步完成，促使反應(yīng)收率提高，且操作比較簡單。

（四）2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯

諾氟沙星為第3代的喹諾酮藥物，從分子結(jié)構(gòu)來看，其N-1位置上，是對氟苯基，而7-位置上，是甲基哌嗪基團(tuán)。因具有這一種結(jié)構(gòu)，諾氟沙星的抗菌性能十分突出，對于革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌，均可發(fā)揮理想的抗菌效果。和環(huán)丙沙星比，諾氟沙星的抗菌性能更為理想。國外是用碳酸二乙酯、2，4-二氯-5-氟苯乙酮為原料來生產(chǎn)，不過這一操作工藝十分復(fù)雜，對設(shè)備有較高要求，且原材料的價(jià)格較高，這對技術(shù)推廣造成了一定困難。國內(nèi)有許多制藥企業(yè)，將2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯作為原料，制作諾氟沙星，價(jià)格更為低廉，且無需應(yīng)用危險(xiǎn)度高、價(jià)格相對昂貴的氫化鈉，整體操作簡單，工藝流程較短，生產(chǎn)成本低。另外，這一類原料可借助酸性催化劑的作用，形成烯醇醚，這一物質(zhì)和對氯苯胺極易結(jié)合，形成烯胺酮酯這一類中間體，這一中間體在堿性環(huán)境中，可以順利閉環(huán)，操作更為簡便。

三、結(jié)束語

現(xiàn)階段，氟喹諾酮藥物已經(jīng)成為抗菌藥物中十分常見、應(yīng)用廣泛的種類，其發(fā)展速度遠(yuǎn)超頭孢類抗生素。氟喹諾酮藥物中間體的制作，一般依賴于有機(jī)合成技術(shù)，通常會涉及許多生產(chǎn)工藝，如光反應(yīng)、手性反應(yīng)等，而部分新工藝，因能夠縮短反應(yīng)時(shí)間、降低制作成本等優(yōu)勢，獲得了廣泛關(guān)注。氟喹諾酮藥物的臨床應(yīng)用前景廣闊，故而其中間體的合成工藝也有廣闊的研究及應(yīng)用前景，我們需要重視其合成工藝研究，不斷提升中間體合成效率，助推藥物制造領(lǐng)域的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

[1]馬喬. 分析喹諾酮類抗菌藥物的臨床不良反應(yīng)調(diào)查[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥， 2019， 014（003）：141-142.

[2]周劍， 張麗媛， 王敏，等. 氟喹諾酮混合溶液標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制[J]. 化學(xué)分析計(jì)量， 2020， 029（002）：1-7.

[3]梁桂芬. 禽病防治中氟喹諾酮藥物應(yīng)用分析[J]. 獸醫(yī)導(dǎo)刊， 2019， 000（004）：193-194.

[4]陳浩. 介質(zhì)阻擋放電低溫等離子體氧化降解喹諾酮類抗生素的研究[D]. 青島，山東大學(xué)， 2020.

[5]李文森， 張文琦. 一種氟喹諾酮類中間體2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制備方法：， CN109734581A[P]. 2019.

作者簡介：張中劍，（1981-9），性別：男，民族：漢族，籍貫：江蘇高郵，職務(wù)： 研發(fā)主管，職稱：工程師，學(xué)歷：碩士，研究方向：原料藥及中間體合成工藝研發(fā)。