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      天然產(chǎn)物Neobraclactones A的不對(duì)稱全合成研究 ①

      2022-11-25 03:26:35午丹風(fēng)
      關(guān)鍵詞:氫譜譜分析柱層析

      單 壯, 午丹風(fēng)

      (北方民族大學(xué)數(shù)學(xué)與信息科學(xué)學(xué)院,寧夏 銀川 750021)

      0 引 言

      天然產(chǎn)物特別是Neobraclactones A被廣泛的應(yīng)用于抗腫瘤領(lǐng)域。在研究天然藥物Neobraclactones A全合成中,Bermejo課題組[1]嘗試了以γ-丁內(nèi)酯作為主要起始原料,經(jīng)過(guò)10步反應(yīng)得到串聯(lián)反應(yīng)底物,但沒(méi)能實(shí)現(xiàn)Michael加成/aldol加成內(nèi)酯化的串聯(lián)反應(yīng)。該策略只實(shí)現(xiàn)了A、B、C三環(huán)骨架的構(gòu)建且立體化學(xué)難以控制。Corey課題組[2]以左旋香芹酮作為起始原料,但是收率偏低。

      該文的目的是總結(jié)前課題組的研究成果并設(shè)計(jì)出一條較為可行的Neobraclactones A 合成路線,通過(guò)控制催化劑的用量、醇酸摩爾比以及帶水劑用量來(lái)對(duì)本次實(shí)驗(yàn)的最佳條件進(jìn)行了進(jìn)一步探索和數(shù)據(jù)記錄。在第二章對(duì)所做出來(lái)的催化劑和中間體進(jìn)行了氫譜檢測(cè),檢測(cè)結(jié)果都基本與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致,綜合產(chǎn)率可達(dá)53.26%。實(shí)驗(yàn)部分給出第三代天然產(chǎn)物Neobraclactones A合成的中間產(chǎn)物的制備過(guò)程,詳細(xì)制備過(guò)程會(huì)在實(shí)驗(yàn)部分?jǐn)⑹觥?/p>

      1 實(shí) 驗(yàn)

      1.1 中間體1的制備

      在-78℃條件下,向LDA的THF的2 N溶液中(48mL,95.8mmol),加入R-(+)-香芹酮(12g,12.5mL,80mmol)。1小時(shí)后向該溶液中緩慢加入溴乙酸乙酯(15.5g,10.3mL, 88mmol),溫度保持-78℃?;旌衔锸紫仍诖藴囟认聰嚢?0分鐘,然后逐漸地加熱至室溫并攪拌過(guò)夜。加入飽和NH4Cl(80mL)溶液來(lái)淬滅反應(yīng),然后用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。用Na2SO4干燥萃取物,旋蒸溶劑,硅膠柱層析法分離(己烷∶乙酸乙酯 =40∶1),得到中間體1。

      1.2 中間體2的制備

      經(jīng)過(guò)查閱楊震教授的文獻(xiàn)[3],得到的實(shí)驗(yàn)步驟:在-78℃條件下,將中間體1(3.9g,16.5mmol)溶于甲醇(60mL)溶液。加入 CeCl37H2O(6.1g, 16.5mmol)。隨后分批次加入NaBH4(690mg, 18.1mmol),逐漸升溫至-30℃,并攪拌30分鐘,加入NH4Cl的飽和水溶液(10mL)淬滅。旋蒸除去溶劑,用乙酸乙酯(20mL)萃取三次,并通過(guò)Na2SO4干燥。將產(chǎn)品脫溶,硅膠柱層析法分離(己烷:乙酸乙酯25:1),得到無(wú)色液體形態(tài)的中間體。

      1.3 中間體3的制備

      將2.4g中間體2溶于無(wú)水Toluene,室溫條件下,加入3.4g TsOH。2h后THC監(jiān)測(cè),反應(yīng)完畢后加入飽和NaCO3水溶液,乙酸乙酯萃取三次,NaCl洗一次,干燥,柱層析法分離(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)得到中間體3。

      1.4 中間體4的制備

      將中間體3溶于無(wú)水THF,N2保護(hù),在-78℃下加入。1小時(shí)后。換O2氣球,加入1.6g P(OMe)3(不升溫),反應(yīng)1-2小時(shí),TLC監(jiān)測(cè)加7.5倍HCl攪拌后,用乙酸乙酯萃取三次,水洗三次,NaCl洗一次,干燥。柱層分離(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)得到中間體4。

      1.5 間體5的制備

      將5g原料中間體4溶于0.2L DCM中,在冰浴下加入.03g DMP,室溫4小時(shí)后反應(yīng)基本完成加入飽NaHCO3水溶液(冰浴加入)。水洗一次,干燥,柱層析法分離(石油醚∶乙酸乙=10∶1),得到中間體5。

      2 結(jié)果與討論

      2.1 中間體1的氫譜分析

      中間體1的氫譜數(shù)據(jù):1H NMR (600 MHz,Chloroform-d) δ 6.70 (d,J = 5.7 Hz,1H),4.83 (d,J = 12.1 Hz,2H),4.14 (qq,J = 7.5,3.6 Hz,2H),2.87 (ddd,J = 13.1,6.9,4.6 Hz,1H),2.73 (td,J = 13.2,12.3,4.5 Hz,1H),2.55 - 2.38 (m,3H),2.29 (dt,J = 18.7,5.0 Hz,1H),1.77 (s,3H),1.70 (s,3H),1.25 (t,J = 7.1 Hz,3H).

      經(jīng)過(guò)親核取代得到中間產(chǎn)物1(中間體1)。在10g級(jí)的制備中,綜合產(chǎn)率為74.29%。根據(jù)NMR譜圖,所得物質(zhì)的等效氫有10種,不飽和度為5。所以據(jù)此判斷所得產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物中間體1。

      2.2 中間體2的氫譜分析

      中間體2的氫譜數(shù)據(jù):1H NMR (600 MHz,Chloroform-d) δ 5.51 - 5.42 (m,1H),4.80 (d,J = 13.1 Hz,2H),4.13 (qd,J = 7.2,2.3 Hz,2H),3.97 - 3.88 (m,1H),2.55 (dt,J = 15.9,2.9 Hz,1H),2.34 - 2.02 (m,5H),1.96 (d,J = 17.2 Hz,1H),1.74 (s,3H),1.68 (s,3H),1.25 (td,J = 7.2,2.4 Hz,3H).

      經(jīng)過(guò)Luche還原得到中間產(chǎn)物2(中間體2)在5g級(jí)的制備中(重復(fù)做了2次),綜合產(chǎn)率為75.21%。根據(jù)NMR譜圖,所得物質(zhì)的等效氫有10種,不飽和度為5。所以據(jù)此判斷所得產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物中間體2。

      2.3 中間體3的氫譜分析

      中間體3的氫譜數(shù)據(jù):1H NMR (600 MHz,Chloroform-d) δ 5.34 (s,1H),4.78 (dd,J = 3.0,1.4 Hz,2H),4.49 (d,J = 10.9 Hz,1H),2.56 - 2.44 (m,2H),2.35 - 2.21 (m,3H),2.11 (ddq,J = 18.6,10.3,2.9 Hz,1H),1.82 (s,3H),1.70 (s,3H)。

      經(jīng)過(guò)親核取代得到中間產(chǎn)物3(中間體3)在5g級(jí)的制備中(重復(fù)做了2次),綜合產(chǎn)率為72.14%。根據(jù)NMR譜圖,所得物質(zhì)的等效氫有8種,不飽和度為3。所以據(jù)此判斷所得產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物中間體3。

      2.4 中間體4的氫譜分析

      中間體4的氫譜數(shù)據(jù):1 NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 5.85 (d,J = 7.3 Hz,1H),5.37 (s,1H),4.84 (d,J = 2。4 Hz,1H),4.69 (dd,J = 2.5,1.5 Hz,1H),4.53 (d,J = 10.2 Hz,1H),4.23 (dd,J = 11.5,7.3 Hz,1H),2.62 (ddd,J = 11.8,10.0,7.0 Hz,1H),2.16 - 1.97 (m,3H),1.73 (s,3H),1.71 (s,3H)。

      經(jīng)過(guò)酯交換得到中間產(chǎn)物4(中間體4)在10g級(jí)的制備中(重復(fù)做了2次),綜合產(chǎn)率為65.63%。根據(jù)NMR譜圖,所得物質(zhì)的等效氫有10種,不飽和度為4。所以據(jù)此判斷所得產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物中間體4。

      2.5 中間體5的氫譜分析

      中間體5的氫譜數(shù)據(jù):1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 9.40 (s,1H),5.63 (s,1H),5.26 (s,1H),4.87 (s,1H),4.82 (s,1H),3.17 (t,J = 8.1 Hz,1H),2.28 (s,2H),1.84 (s,3H),1.79 (s,3H)

      經(jīng)過(guò)羥基引入得到中間產(chǎn)物5(中間體5)在5g級(jí)的制備中(重復(fù)做了2次),綜合產(chǎn)率為53.26%。根據(jù)NMR譜圖,所得物質(zhì)的等效氫有8種,不飽和度為5。所以據(jù)此判斷所得產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物中間體5。

      3 結(jié) 論

      通過(guò)控制催化劑的用量、醇酸摩爾比以及帶水劑用量來(lái)對(duì)本次實(shí)驗(yàn)的最佳條件進(jìn)行了進(jìn)一步探索和數(shù)據(jù)記錄,并對(duì)所制作出來(lái)的催化劑和反應(yīng)合成的中間體進(jìn)行了氫譜檢測(cè),檢測(cè)結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)圖譜基本一致,綜合收率可達(dá)53.26%。

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