殷霖霖 趙思 張秀華 季國忠

混合型肝細(xì)胞-膽管癌(Combined hepatocellular cholangiocarcinoma，cHCC-CC )是一種罕見的原發(fā)性肝癌，其僅占原發(fā)性肝癌的0.4%～14.2%，其特點(diǎn)是兼具肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝內(nèi)膽管癌 (intrahepatic cholangio carcinoma， ICC)的組織學(xué)特征[1]?；旌闲透渭?xì)胞-膽管癌(cHCC-CC)就其細(xì)胞起源來說，仍然存在爭議，大多數(shù)研究者認(rèn)為，cHCC-CC腫瘤細(xì)胞來自具有肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞分化潛能的肝祖細(xì)胞(HPC)[2]。其診斷較困難，很難術(shù)前通過影像學(xué)或血清學(xué)指標(biāo)明確診斷。同時cHCC-CC的預(yù)后較差，目前一致認(rèn)為其預(yù)后介于HCC或ICC之間或比兩者都差。本文結(jié)合目前混合型肝細(xì)胞-膽管癌診療方面的最新研究進(jìn)展，希望能為未來cHCC-CC的診斷和治療提供參考。

一、分類和分子學(xué)改變

依據(jù)2010年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類，cHCC-CC被分為兩種不同的亞型：一種是經(jīng)典亞型，它典型的特點(diǎn)具有HCC和ICC混合組織的移行區(qū)；另一種是具有干細(xì)胞特征的亞型，由三種不同的變體組成：(1)“典型”型，成熟肝細(xì)胞被HPC樣細(xì)胞包圍；(2)“中間細(xì)胞”型，其由病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)介于肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞之間的中間型細(xì)胞構(gòu)成；(3)“膽管細(xì)胞”型，由形態(tài)類似于HPC的小細(xì)胞，排列成管狀或索狀吻合結(jié)構(gòu)模式。最新的2019年WHO分類將“膽管細(xì)胞”型從cHCC-CC亞型中去除，將其歸于肝內(nèi)膽管癌類別中[3]。

cHCC-CC的分子學(xué)機(jī)制尚未完全闡明，但目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 3p和14q染色體的雜合性(LOH)丟失、TP53失活、TGF-β激活、KRAS突變、TERT啟動子、Wnt途徑(CTNNB1 /β-catenin)和細(xì)胞周期基因以及染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子的改變(ARID1A和ARID2)已經(jīng)參與了其發(fā)生、發(fā)展[4]。

二、診斷

cHCC-CC往往術(shù)前診斷困難，易誤診為ICC或HCC，通常手術(shù)切除后才能明確診斷。但常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查及組織學(xué)活檢仍是初步篩查和診斷cHCC-CC的主要方法。

(一) 實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)主要為AFP和CA-199。CA-199和AFP通常各自在ICC和HCC患者中顯著升高。而cHCC-CC同時存在HCC及ICC兩種腫瘤細(xì)胞，同樣發(fā)現(xiàn)CA-199及AFP在cHCC-CC患者中升高，但cHCC-CC的AFP水平往往低于HCC，明顯高于ICC患者, 而CA19-9水平反過來比ICC低，但比單純HCC高得多[5]。除此以外，Wakizaka等[6]還發(fā)現(xiàn)，維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)(PIVKA-II)在50.0%的cHCC-CC患者中升高，其升高水平與HCC相似，但明顯高于ICC患者。因此，在患者AFP和CA-199同時升高并伴有PIVKA-II升高時，我們要注意篩查cHCC-CC的存在。

(二) 影像學(xué)檢查 除了腫瘤指標(biāo)常規(guī)篩查外，cHCC-CC的診斷主要依靠影像學(xué)證據(jù)。相關(guān)研究表明，相比于增強(qiáng)CT或MR，對比劑增強(qiáng)超聲(CEUS)將cHCC-CC誤診為其他病理類型的概率最高(48%)，但是其比CT與MR能更好地檢出惡性病變[7]。而在CT和MR的診斷CHCC-CC的表現(xiàn)上也是欠佳的，因?yàn)槟[瘤的放射學(xué)特征與腫瘤內(nèi)的主要組織學(xué)成分相關(guān)，肝細(xì)胞占優(yōu)勢的病灶更類似HCC表現(xiàn)，膽管細(xì)胞占優(yōu)勢的，更類似ICC表現(xiàn)[8-9]。因此，影像學(xué)檢查應(yīng)更適用于惡性肝臟腫瘤檢出，而不是明確區(qū)分病理類型。

(三)其他方法 考慮到單純影像學(xué)或腫瘤指標(biāo)診斷cHCC-CC的不足，Yang等[10]將腫瘤標(biāo)志物與超聲結(jié)合起來共同診斷，其區(qū)分cHCC-CC的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確性分別為40.0%、89.9%、58.3%、80.9%、76.9%；而Jiang等[11]將MR與血清學(xué)指標(biāo)結(jié)合起來識別cHCC-CC，其靈敏度為76%，特異度為88%。而Liu等[12]創(chuàng)新地應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)來輔助CT/MR對cHCC-CC和非cHCC-CC的識別，并取得良好的區(qū)分性能。

通過以上檢查，如果對cHCC-CC高度懷疑，應(yīng)行穿刺活檢來進(jìn)一步診斷。為了達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，樣本必須顯示肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞分化的明確證據(jù)，所以術(shù)前活檢的診斷準(zhǔn)確性取決于采樣面積。正是因?yàn)檫@種組織學(xué)上的特殊性，僅對穿刺細(xì)胞檢查存在局限性，因此，手術(shù)切除標(biāo)本的活檢仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

三、治療

(一)手術(shù)切除 手術(shù)切除仍是治療cHCC-CC的主要方法，但大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時，已經(jīng)錯過了手術(shù)時機(jī)。成功的手術(shù)主要取決于兩個參數(shù)：達(dá)到R0切除的同時保留更多的肝實(shí)質(zhì)[4]。cHCC-CC常表現(xiàn)出兩種腫瘤的特點(diǎn)，有與肝細(xì)胞癌類似的肝靜脈和門靜脈的侵犯，也包含肝內(nèi)膽管癌的肝門淋巴結(jié)的浸潤。Takamichi等[13]也認(rèn)為，淋巴結(jié)是cHCC-CC的第二常見復(fù)發(fā)部位，如果術(shù)前診斷出cHCC-CC，則在進(jìn)行肝切除術(shù)時有必要行淋巴結(jié)清掃。但淋巴結(jié)清掃是否能改善cHCC-CC預(yù)后仍存在爭議。在肝硬化與非肝硬化患者比較中，合并肝硬化患者術(shù)前肝功能較差，HBV感染的頻率較高，且腫瘤尺寸較小，較少采取大切除，其腫瘤復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率與非肝硬化患者相當(dāng)，但肝功能不全相關(guān)死亡在肝硬化組更常見，以及肝硬化患者的5年總生存率也較低[14]。 同時最近一項(xiàng)研究表明，相比于年輕患者，老年cHCC-CC患者的手術(shù)切除一樣有效，與年輕患者有相當(dāng)?shù)目偵嫫?OS)和無病生存期(DFS)[15]。雖然手術(shù)切除是根治的主要手段，但cHCC-CC惡性程度高，手術(shù)切除后5年生存率較低，平均約為30%，且復(fù)發(fā)率高，超過一半以上患者復(fù)發(fā)[1]。

(二)肝移植 米蘭標(biāo)準(zhǔn)為肝移植最常用的標(biāo)準(zhǔn)：單個腫瘤直徑≤5 cm;多發(fā)腫瘤少于3個,最大直徑≤3 cm。肝移植是對于不可手術(shù)切除肝癌患者的唯一可治愈方法。但在cHCC-CC的肝移植治療上存在明顯爭議，部分研究認(rèn)為，肝移植對于cHCC-CC的療效與HCC相當(dāng)，且生存率高于手術(shù)切除的患者，是一種有效的治療方案，但也有研究表明，cHCC-CC患者的肝移植效果比HCC患者差，且對比單純手術(shù)切除沒有優(yōu)勢，應(yīng)被當(dāng)作肝移植的相對禁忌[16]。肝移植在cHCC-CC患者中有爭議的結(jié)果表明，肝移植應(yīng)該只在特定的人群中考慮，因此需要明確導(dǎo)致肝移植后預(yù)后較差的相關(guān)危險因素。 Antwi等[17]研究表明，對局部區(qū)域療法有反應(yīng)的cHCC-CC患者肝移值后3年總體生存率明顯高于無反應(yīng)者(92% VS 43%)。同時相關(guān)研究認(rèn)為，ICU住院時間長、腫瘤大小>3 cm、癌性淋巴管增多、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肉眼可見的門靜脈癌栓、高齡、晚期腫瘤和低血小板等為cHCC-CC患者肝移植后不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素[16,18-19]。總之，亟需制定相關(guān)的cHCC-CC患者的肝移植納入標(biāo)準(zhǔn)，從而為那些實(shí)實(shí)在在能從肝移值中獲益的cHCC-CC患者提供幫助。

(三)局部治療 局部治療主要包括：經(jīng)動脈放射栓塞(TARE)、化學(xué)栓塞(TACE)、肝動脈灌注化療、局部消融治療。主要用于不可切除的cHCC-CC的姑息或其降級治療。

Badar等[20]利用Yttrium-90放射栓塞治療cHCC-CC, 研究結(jié)果顯示，患者有70%的客觀緩解率(ORR)，其中位OS為15.2個月，與HCC患者比較，兩者之間的ORR及中位OS無明顯差異。此外，Chan等[21]的研究同樣支持Yttrium-90放射栓塞治療，認(rèn)為對于無法切除的cHCC-CC患者來說，TARE是一種安全且有前途的治療。

TACE適用于不能切除的肝癌患者，它已被證明可以提高這些患者的存活率[22]。Kim等[22]研究顯示，TACE對于延長不能切除的cHCC-CC患者的生存是有效的，且TACE術(shù)后患者生存期明顯取決于腫瘤大小、腫瘤血運(yùn)、Child-Pugh分級和門靜脈有無侵犯。 Seong等[23]將復(fù)發(fā)性cHCC-CC依據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)分為整體強(qiáng)化組(CT/MRI上表現(xiàn)為強(qiáng)化占腫瘤體積的50%以上)以及外周強(qiáng)化組(僅顯示周邊強(qiáng)化)，研究發(fā)現(xiàn)，TACE治療對整體強(qiáng)化組的客觀緩解率明顯高于外周強(qiáng)化組(36%比0%)，同時整體強(qiáng)化組也顯現(xiàn)出較高的中位OS(52.8個月比12.4個月)。 Park等[24]研究也表明，TACE對多血管的cHCC-CC患者具有更好的療效。

對于肝功脈灌注化療在cHCC-CC中應(yīng)用的研究較少，數(shù)據(jù)有限。一項(xiàng)小樣本研究比較了TACE、TARE、灌注化療治療cHCC-CC的療效，發(fā)現(xiàn)灌注化療有更高的治療緩解率(66%),而TACE、TARE的緩解率分別為20%和50%[25]。對于消融治療，由于cHCC-CC的低發(fā)生率，故缺乏相關(guān)報道，但依據(jù)對HCC和ICC的經(jīng)驗(yàn)推斷，不能手術(shù)的相對較小的cHCC-CC(<4 cm)有可能采用局部消融治療[26]。

(四)系統(tǒng)療法 目前用于cHCC-CC系統(tǒng)性治療的藥物主要包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶(5-FU)、順鉑、奧沙利鉑、索拉非尼、貝伐單抗等。Kim等[27]研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼組與細(xì)胞毒性化療組(吉西他濱+順鉑、氟尿嘧啶+順鉑、氟尿嘧啶或吉西他濱單藥療法)在治療cHCC-CC的療效上無明顯差異(中位OS，10.7比10.6個月，P= 0.34)，同時他們研究還發(fā)現(xiàn)，無論腫瘤主要組織學(xué)類型是HCC還是ICC，索拉非尼或細(xì)胞毒性藥物化療在治療上都是有效的，而在多變量分析中，發(fā)現(xiàn)不含鉑的化療方案與較差的OS相關(guān)。但Satoshi等認(rèn)為[28]，對于不能切除的cHCC-CC,含鉑聯(lián)合方案(如吉西他濱/順鉑、氟尿嘧啶/順鉑)是優(yōu)于索拉非尼單藥化療的。在一項(xiàng)單中心研究中，他們也支持含鉑方案(吉西他濱聯(lián)合順鉑)比不含鉑方案(吉西他濱聯(lián)合五氟尿嘧啶)在cHCC-CC治療上有優(yōu)勢，認(rèn)為其有更好的整體緩解率和疾病控制率[29]。在包含貝伐單抗的治療方案的研究中，接受吉西他濱+貝伐單抗或順鉑+貝伐單抗治療的3例患者，cHCC-CC得到控制[30]，同時奧沙利鉑加貝伐單抗與吉西他濱+奧沙利鉑及吉西他濱+順鉑相比，療效沒有明顯差異[31]。綜上，含鉑的化療方案在治療cHCC-CC上可能更有優(yōu)勢，索拉非尼的療效存在爭議，而靶向藥物貝伐單抗的療效在少部分病例中顯現(xiàn)，但仍需大規(guī)模前瞻性研究去證實(shí)。

隨著基因組學(xué)的發(fā)展以及它們在轉(zhuǎn)化研究中的整合，分子靶向治療將成為治療cHCC-CC的有效潛在途徑。可能提供治療靶點(diǎn)的分子通路包括p53、PI3K-AKT-mTOR、MAPK和Notch-Hedgehog通路[32]。 同時針對細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)或程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)的免疫位點(diǎn)抑制劑的有效性也已在臨床前或臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[4]。這些在未來都將可能為cHCC-CC提供更多潛在的治療選擇。

四、總結(jié)與展望

cHCC-CC的癥狀不典型，很難在疾病早期及時發(fā)現(xiàn)。同時cHCC-CC難以在術(shù)前明確診斷。傳統(tǒng)的腫瘤指標(biāo)和影像學(xué)方法更適用于惡性肝臟腫瘤的檢出，而不是區(qū)分病理類型，但多種方法的聯(lián)合應(yīng)用以及人工智能的輔助診斷在對cHCC-CC識別方面取得初步成效。鑒于cHCC-CC不易發(fā)現(xiàn)及不易診斷的特性，建議高?；颊邞?yīng)定期體檢篩查。

治療上手術(shù)切除仍是首要選擇，鑒于肝移植是否值得應(yīng)用于cHCC-CC患者尚存在爭議，有必要制定一套cHCC-CC患者肝移植的納入標(biāo)準(zhǔn)，來進(jìn)一步將有限的供肝發(fā)揮到最大效應(yīng)。而對于不可切除的cHCC-CC患者，局部治療和全身系統(tǒng)治療顯現(xiàn)出令人樂觀的前景，尤其基因?qū)W及靶向治療的發(fā)展，有望為不可切除的cHCC-CC患者提供新的治療方向。