包森林，紅華

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特 010010；2內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古呼和浩特010010

前列腺癌是全球男性患癌的第二大原因，歐美男性患癌的第一大原因［1］。近年來由于生活方式的改變，我國前列腺癌的發(fā)病率正迅速增加，嚴(yán)重威脅男性健康［2］。早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌可以提高患者的生存率，這對前列腺癌的早期診斷和治療提出了更高的要求。目前歐洲泌尿外科學(xué)會前列腺癌指南中仍需通過經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下的前列腺活檢獲得病理診斷后，再通過主動監(jiān)測、根治性切除術(shù)、放療及局部放療等作為主要手段進(jìn)行治療［3］。但前列腺活檢除了增加尿潴留、血尿等不必要的風(fēng)險(xiǎn)外，還會遺漏多達(dá)1/3的癌組織，且目前的治療方法因缺乏特異性而對患者進(jìn)行過度或不足的治療。分子影像學(xué)可在分子水平無損傷的測定前列腺中生物標(biāo)志物的表達(dá)，從而進(jìn)行無創(chuàng)精準(zhǔn)的診斷和治療，隨著越來越多的標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)，分子影像學(xué)成為前列腺癌研究的熱點(diǎn)。本文將根據(jù)最常用的分子影像學(xué)在臨床上的應(yīng)用對近年在前列腺癌的進(jìn)展進(jìn)行回顧并作一綜述。

1 核醫(yī)學(xué)分子成像

利用放射性同位素標(biāo)記在體內(nèi)所需的某一種代謝產(chǎn)物上制成探針，后將這種探針注入人體后觀察一定時(shí)間內(nèi)同位素在體內(nèi)的代謝及分布情況。核醫(yī)學(xué)分子成像具有高靈敏度、高空間分辨率等優(yōu)勢，但由于存在放射性污染、價(jià)格昂貴等原因受到限制。

1.1 非特異性核醫(yī)學(xué)分子成像

18F-FDG應(yīng)用于多種惡性腫瘤成像，但因?yàn)橐话闱傲邢侔┘?xì)胞增殖緩慢或低糖代謝而不敏感［4］，所以不推薦使用18F-FDG對前列腺癌進(jìn)行分期［5-6］。但有研究提示18F-FDG對前列腺肉瘤等非典型前列腺癌的診斷效果顯著［7-9］，因而其在前列腺癌中的應(yīng)用存在限制。

11C/18F-膽堿能檢測原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)，其掃描靈敏度與血清前列腺特異抗原（PSA）水平呈正相關(guān)［9-10］。由于前列腺特異性膜抗原PET/CT（PSMA-PET/CT）優(yōu)越的攝取和檢出率，其在復(fù)發(fā)性前列腺癌的常規(guī)成像中已經(jīng)很大程度上取代了膽堿，但對于PSA值很高但PSMA/PET陰性的前列腺癌患者，膽堿PET仍發(fā)揮著重要的作用［11］。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移是典型的優(yōu)先發(fā)生于中軸骨的成骨性轉(zhuǎn)移，18F-NaF可直接將氟化學(xué)吸附在新生骨基質(zhì)表面，且18F-NaF PET/CT可以發(fā)現(xiàn)小轉(zhuǎn)移灶的異常聚集而比99mTc骨顯像具有更高的敏感性［12-13］。但因18FNaF在退行性和炎性骨病中也會積累，從而缺乏腫瘤特異性而應(yīng)用受到限制［14］。

18F反映了前列腺癌中蛋白質(zhì)合成的氨基酸代謝活動的增加［15］。18F-Fluciclovine PET/CT對前列腺外轉(zhuǎn)移具有高度特異性，可用于指導(dǎo)活檢，但對前列腺內(nèi)的特異性較低，所以不適用于單獨(dú)評估原發(fā)性前列腺癌［16-17］。其被批準(zhǔn)用于對疑似復(fù)發(fā)性前列腺癌患者的PET成像，在PSA水平非常低的情況下，其仍能很好的顯示病灶的具體位置。

1.2 特異性核醫(yī)學(xué)分子成像

PSMA是一種II型膜蛋白，它在前列腺癌細(xì)胞上的密度和活性均大幅度上調(diào)，且與Gleason評分呈正相關(guān)，已迅速成為開發(fā)多種用于PET評估前列腺癌功能示蹤劑的特異性靶點(diǎn)。目前研究用PSMA為靶點(diǎn)的配體可用68Ga、18F、123I、99mTc或111In標(biāo)記，最常用的PSMA示蹤劑是68Ga-PSMA-11和68Ga-PSMA-617，可以快速結(jié)合PSMA受體進(jìn)行顯像［18］。有研究證實(shí)68Ga-PSMAPET在前列腺癌的初始分期和生化復(fù)發(fā)中的表現(xiàn)良好，為原發(fā)性前列腺癌患者提供了可靠的TNM分期，并直接影響了近1/3的患者治療方案［15,19］。在低血清PSA的情況下，也可以提高轉(zhuǎn)移部位的檢測［20］。有研究用18F-PSMA-1007 PET/CT對根治性前列腺切除術(shù)后的生化復(fù)發(fā)進(jìn)行評估，結(jié)果也具有較高的檢出率［21-22］。其中111In-CYT-356已被FDA批準(zhǔn)上市，商品名為ProstaScint。但可用性和成本仍是限制放射免疫顯像在術(shù)前分期中更廣泛臨床應(yīng)用的主要原因。

2 MR分子成像

MR分子成像具有高軟組織分辨力且可任意方位掃描等優(yōu)點(diǎn)，可以對組織進(jìn)行精細(xì)定位和定量分析；但是檢查時(shí)間長、費(fèi)用高，體內(nèi)有金屬植入物者禁止檢測。MR分子成像技術(shù)包括傳統(tǒng)的磁共振技術(shù)如灌注成像、擴(kuò)散加權(quán)成像等和功能磁共振及磁共振波譜。

2.1 傳統(tǒng)磁共振技術(shù)

傳統(tǒng)磁共振技術(shù)是建立在以傳統(tǒng)磁共振圖像上可顯像的如Gd3+、SPIO等作為成像標(biāo)記物，針對部分分子靶點(diǎn)在體內(nèi)進(jìn)行定位顯像［23］。

MR成像探針通過影響質(zhì)子的弛豫時(shí)間進(jìn)行顯像，主要分為順磁性分子探針和超順磁性分子探針兩類。順磁性分子探針通過縮短質(zhì)子的T1弛豫時(shí)間，提高T1陽性信號對比，如Gd3+、Mn2+。其中Mn2+高濃度時(shí)有生物毒性，目前僅用于動物實(shí)驗(yàn)。Wu等［24］合成了一種小分子MR靶向造影劑CREKA-dL-(Gd-DOTA)4，其可以靶向前列腺癌細(xì)胞外基質(zhì)中大量表達(dá)的腫瘤標(biāo)志物，在腫瘤中表現(xiàn)出較高的特異性和高T1相關(guān)性，允許在低劑量下進(jìn)行有效的腫瘤MR造影增強(qiáng)。其具有腎臟快速過濾、水溶性好、腫瘤特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。但由于Gd3+-DTPA體積大，以及體內(nèi)毒性Gd3+積累且消除緩慢，可能導(dǎo)致潛在的毒副作用，這些安全性問題阻礙了大尺寸靶向MR造影劑的臨床開發(fā)和應(yīng)用。超順磁性分子探針主要通過縮短質(zhì)子的T2弛豫時(shí)間，產(chǎn)生強(qiáng)烈的T2陰性信號對比，如SPIO/USPIO氧化鐵顆粒等。有學(xué)者將氧化鐵納米顆粒與PSMA抗體結(jié)合，MR掃描顯示PSMA陽性細(xì)胞中新探針的T2弛豫時(shí)間明顯縮短，還可致細(xì)胞凋亡，證實(shí)了該偶聯(lián)物可以特異性檢測表達(dá)PSMA的細(xì)胞和抗腫瘤作用［25］。超順磁性對比劑細(xì)胞毒性和不良反應(yīng)更少，應(yīng)用更加廣泛［26］。

2.2 磁共振波譜

磁共振波譜是目前唯一能非侵入性測定活體化學(xué)代謝物質(zhì)改變的技術(shù)，可以檢測出前列腺癌患者的上皮細(xì)胞中檸檬酸鹽顯著減少和膽堿升高的水平，有助于診斷、分期和監(jiān)測前列腺癌?；诨颊擢?dú)特的腫瘤代謝特征，代謝成像將在個(gè)性化治療中發(fā)揮重要作用，以避免對大多數(shù)疾病患者進(jìn)行侵入性治療，并為少數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)疾病患者提供明確的治療方案［27］。

3 光學(xué)分子成像

光學(xué)分子成像是利用生物自發(fā)光或激發(fā)熒光染料對特定生物過程進(jìn)行顯像，具有低成本、高靈敏度、無創(chuàng)無輻射的優(yōu)點(diǎn)，但也受波長限制，光信號在生物體內(nèi)的穿透能力差，難以獲得生物組織的解剖定位信息。其中生物自發(fā)光主要用于評價(jià)小鼠前列腺癌異種移植模型，而熒光染料的研究更加廣泛。

近紅外熒光成像（NIR）成為當(dāng)前光學(xué)分子成像研究的熱點(diǎn)。在體外用特定波長的紅光激發(fā)熒光染料，使其發(fā)出波長長于激發(fā)光的近紅外熒光（700～1000 nm），組織的自發(fā)熒光干擾小，提高了靈敏度和準(zhǔn)確度，經(jīng)設(shè)備檢測可對生物體進(jìn)行直接成像，同時(shí)還可以對手術(shù)中的切除邊緣進(jìn)行評估，以確保腫瘤被完全切除［28］。NIR探針主要包括無機(jī)分子探針（量子點(diǎn)、金納米顆粒等）和有機(jī)分子探針（稀土金屬有機(jī)配合物、NIR 熒光染料等），其中研究最多的就是NIR熒光染料。

3.1 新型多功能NIR染料

新型多功能NIR染料主要是通過與腫瘤靶向的特異性配體結(jié)合，如結(jié)合多肽、抗體、納米顆粒等，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行選擇性成像，包括Cy5.5 和IRDye 800-CW等。有研究利用A11 cMb與Cy5.5特異性結(jié)合后用124I進(jìn)行標(biāo)記，生成兩種新型雙模成像探針124I-A11 cMb-Cy5.5和89Zr-A11 cMb-Cy5.5，并在體內(nèi)分別給予免疫PET和熒光成像，實(shí)現(xiàn)了對人前列腺干細(xì)胞抗原陽性前列腺癌的特異性靶向［29］。

3.2 天然NIR染料

天然NIR染劑是一類無需連接靶向就能選擇性腫瘤成像的七甲川華青染料（IR-780、IR-783等），前列腺癌細(xì)胞對其特異性攝取主要是通過OATP1B3進(jìn)行［30］。其能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)2周以上熒光信號，并可以對腫瘤區(qū)域重復(fù)成像，甚至可以識別血液中摻入的數(shù)量極少的前列腺癌細(xì)胞［23］。我國有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IR-780和IR-783可選擇性聚集在裸鼠前列腺癌細(xì)胞中，在低濃度時(shí)可以進(jìn)行前列腺癌細(xì)胞成像，而較高濃度的染劑還可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖。將IR-780與與治療前列腺癌藥物阿比特龍結(jié)合，結(jié)果表明其對前列腺癌選擇性成像的同時(shí)有很強(qiáng)的抗腫瘤作用［31］。

4 超聲分子成像

超聲分子成像是通過將目標(biāo)分子靶向標(biāo)記物連接到以微氣泡為載體的聲學(xué)造影劑表面構(gòu)筑靶向聲學(xué)造影劑，隨血液循環(huán)到達(dá)病變區(qū)域，進(jìn)行特異性的超聲成像。超聲分子成像具有實(shí)時(shí)成像、操作簡便、快速、安全的特點(diǎn)，還可以搭載藥物，在顯著提高治療效果的同時(shí)還能夠減少對正常組織的毒副作用。

開發(fā)一種敏感性好、對比度強(qiáng)、可同時(shí)進(jìn)行診斷和治療的多功能、多模態(tài)靶向微泡是目前列腺癌診斷與治療的研究熱點(diǎn)之一。

4.1 非腫瘤特異性造影劑

以腫瘤新生血管為靶點(diǎn)或自由通過腫瘤血管進(jìn)入腫瘤組織中進(jìn)行顯像及治療。有學(xué)者在研究中首次使用血管內(nèi)皮生長因子受體2的特異性超聲分子造影劑BR55針對前列腺癌進(jìn)行了初次臨床試驗(yàn)，其惡性檢出率為68%，證明了良好的安全性和耐受性，但其在循環(huán)中壽命很短限制了它的應(yīng)用［32］。

4.2 腫瘤特異性造影劑

以腫瘤的實(shí)質(zhì)組織為靶點(diǎn)進(jìn)行特異性顯像。有研究將PSMA-1配體與納米微泡結(jié)合起來，合成了PSMA靶向納米微泡，發(fā)現(xiàn)可以靶向進(jìn)入前列腺癌實(shí)質(zhì)中進(jìn)行顯影［33］。Wang 等［34］將吲哚菁綠封裝在脂質(zhì)殼中，將PSMA結(jié)合肽偶聯(lián)到納米微泡表面，構(gòu)建了用于前列腺癌的多模態(tài)靶向納米微泡，其可以特異性結(jié)合PSMA陽性的前列腺癌細(xì)胞，增強(qiáng)PSMA陽性腫瘤異種移植瘤的超聲、光聲和熒光成像。其光聲成像可以直觀地顯示腫瘤區(qū)域紅色光聲信號的強(qiáng)度，為靶向分子成像提供了更直觀的成像方式。目前，針對前列腺癌的超聲分子成像研究在實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)取得了預(yù)期的成效，但仍需更多符合條件的臨床試驗(yàn)，來對不同的靶向造影劑進(jìn)行進(jìn)一步的比較和篩選。

5 分子影像學(xué)治療前列腺癌

分子影像學(xué)通過將前列腺癌的配體與藥物結(jié)合，從而達(dá)到診斷加治療的目的，分子成像對前列腺癌的治療均有較大進(jìn)展。有學(xué)者采用Lu-177標(biāo)記PSMA-617的PSMA靶向放射性核素治療轉(zhuǎn)移性去勢性前列腺癌，21/30的患者有PSA降低，13/30的患者PSA降低>50%；3個(gè)周期后，8/11的患者獲得持續(xù)的PSA降低，其親和力高，腫瘤滯留時(shí)間長，毒副作用少［35］。有學(xué)者開發(fā)了由MRI追蹤超聲激活的非侵入性摻雜Gd的TiO2納米顆粒，具有敏感的pH響應(yīng)藥物釋放、高活性氧產(chǎn)生、T1-MRI對比性能和優(yōu)良的生物相容性，顯著降低了阿霉素的副作用，提高了活性氧水平，達(dá)到了有效、安全的治療效果［36］。Zheng等［37］將熒光染料IR-780與紫杉醇化療藥物卡巴他賽偶聯(lián)，發(fā)現(xiàn)其在抗去勢轉(zhuǎn)移前列腺癌組織中有效聚集成像，同時(shí)能顯著抑制腫瘤生長。Lan等［38］研究中構(gòu)建了同時(shí)含有近紅外熒光染料吲哚菁綠和化療藥物紫杉醇的多功能脂質(zhì)體納米泡，具有脂質(zhì)殼的納米氣泡可以通過腫瘤血管進(jìn)入腫瘤組織并長時(shí)間集中，其在體內(nèi)外都具有明顯的抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡作用，但其不能主動、特異性地結(jié)合前列腺癌細(xì)胞。

6 總結(jié)

當(dāng)前基于前列腺癌的分子影像學(xué)的發(fā)展越來越依賴高效多功能靶向探針的制備，以PSMA為靶向的探針在各種顯像方式中顯示了良好的前景。通過構(gòu)建載藥及靶向多功能探針的方式將不同的成像模式互相結(jié)合起來，同時(shí)實(shí)現(xiàn)PET、MRI、超聲微泡和近紅外熒光等多模態(tài)成像來判斷前列腺癌的轉(zhuǎn)移和惡性程度，能夠?yàn)榧膊≡缙谠\斷的同時(shí)進(jìn)行靶向治療，這種分子診斷加治療的成像模式勢必成為未來發(fā)展的趨勢。