脾氨肽口服凍干粉對反復(fù)呼吸道感染患兒免疫功能影響的系統(tǒng)評價

王天玥，尚云曉

0 引言

反復(fù)呼吸道感染(Recurrent respiratory infection，RRI)是小兒臨床的常見病和多發(fā)病，指小兒1年內(nèi)發(fā)生上呼吸道或下呼吸道感染次數(shù)頻繁，超出正常范圍的疾病(Recurrent respiratory tract infections，RRTIs)。RRTIs具有常年反復(fù)發(fā)作、發(fā)作時病情較重、遷延不愈的特征，嚴重影響小兒的生長發(fā)育和生活質(zhì)量，可致貧血和營養(yǎng)不良，嚴重者可引發(fā)肺功能降低等病變[1-2]。有報道，在發(fā)展中國家，RRI患兒中，1歲以下兒童約占25%，1～14歲兒童約占18%[3-5]。本病病因復(fù)雜，除肺、氣道和心臟先天畸形等疾患外，呼吸道感染的危險因素在不同程度上決定了RRI的發(fā)病率。同時兒童的免疫系統(tǒng)不成熟，抵抗各種病原體能力差，這是RRI的主要原因。

RRI治療目前仍以抗生素為主，但不能預(yù)防感染的復(fù)發(fā)。因此，在臨床治療上使用常規(guī)藥物聯(lián)合雙向免疫調(diào)節(jié)劑有望起到改善RRI患兒免疫功能的作用。隨著國內(nèi)對免疫調(diào)節(jié)劑的臨床應(yīng)用，免疫調(diào)節(jié)劑逐漸被認為是兒童RRI的主要治療手段之一[6]。脾氨肽口服凍干粉(商品名為復(fù)可托)是一種從動物脾臟提取出的肽和核苷酸復(fù)合制劑，可以調(diào)節(jié)患兒體內(nèi)免疫功能[7]。本研究基于Meta分析，評價脾氨肽口服凍干粉對RRI患兒免疫功能的影響，為臨床合理用藥和治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 入選和排除標準

1.1.1 入選研究類型 脾氨肽口服凍干粉治療RRTIs的隨機對照試驗(RCT)。無論是否采用盲法。

1.1.2 研究人群 ①均符合RRI的診斷標準[8]，且均檢測血清免疫球蛋白和/或T 細胞亞群；②研究對象年齡≤14歲。

1.1.3 干預(yù)措施 觀察組采用脾氨肽口服凍干粉或常規(guī)治療聯(lián)合脾氨肽口服凍干粉治療方案；對照組患者采用常規(guī)治療方案(抗生素、抗病毒及止咳、解痙、平喘等常規(guī)對癥治療)，用藥劑量和療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標 血清免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)水平及血清T細胞亞群(CD4+/CD8+)的變化。

1.1.5 排除標準 ①動物實驗類研究；②數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的研究；③脾氨肽口服凍干粉聯(lián)合其他特殊治療者(如干擾素、貼劑等)；④數(shù)據(jù)不全和無可用數(shù)據(jù)者；⑤年齡>14歲。

1.2 檢索方法 通過計算機網(wǎng)絡(luò)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索詞以“脾氨肽口服凍干粉”或“復(fù)可托”并“小兒反復(fù)呼吸道感染”為主題詞進行檢索。檢索的發(fā)表期限為自建庫起至2019年12月。

1.3 文獻資料篩選與提取 本次篩選將由2名獨立研究者進行且交叉核對，并確定符合入選標準的文獻。如有分歧，可以進行討論或必要時第三方介入裁定。主要提取內(nèi)容包括：文章的基本信息，如第一作者、發(fā)表年份等；研究人群的基線特征，樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標；偏倚風險評價的相關(guān)因素。

1.4 入選文獻的偏倚方法學(xué)質(zhì)量評價 將納入的文獻由2名研究者運用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊(5.1.0版)進行偏倚分析評價，主要條目包括隨機序列生成、分配隱藏、所有研究參與者和人員采用盲法、結(jié)果評估的盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報告和其他偏倚，報告內(nèi)容均有“低風險”、“高風險”和“不清楚”3個等級。如遇分歧將由第三方裁定。

1.5 統(tǒng)計分析方法 本研究采用Revman 5.3軟件統(tǒng)計相關(guān)數(shù)據(jù)，連續(xù)變量以均數(shù)差(MD)表示，并計算出相應(yīng)的95%置信區(qū)間(CI)，對入選研究結(jié)果進行異質(zhì)性分析(檢驗水平α=0.1)；并根據(jù)I2來評估異質(zhì)性大小，P>0.1，I2<50%時，研究間不存在異質(zhì)性，將采用固定效應(yīng)模型合并分析，否則采用隨機效應(yīng)模型合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程 初檢出文獻35篇；剔重后獲得文獻26篇，經(jīng)閱讀和初篩，剔除不符合入選要求的8篇，最終入選中文文獻18篇，檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本情況 18篇文獻中，共納入患者1 975例，其中觀察組患者995例，對照組患者980例，年齡1～14歲，平均6歲；脾氨肽口服凍干粉(浙江豐安生物制藥有限公司生產(chǎn))，每次2 mg口服，1次/d。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的文獻質(zhì)量評價 18篇文獻中，6篇采用隨機數(shù)字表法，評價為“低風險”；9篇未描述產(chǎn)生隨機數(shù)列的方法，評價為“不清楚”；3篇按入院先后順序分組，評價為“高風險”。文獻均未描述分配隱藏和雙盲法，評價為“不清楚”。報道完整且未進行選擇性報告，其報告偏倚均評價為“低風險”。其他偏倚方面，因入選的原始研究中未提及是否存在其他能導(dǎo)致研究具有高偏倚風險的問題，故評價為“不清楚”。納入研究的風險偏倚評價結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究的風險偏倚評價結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 兩組患者CD4+/CD8+比較 入選的9篇文獻中，共861例患者，其中觀察組431例，對照組430例。經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示，觀察組CD4+/CD8+明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.33，95%CI：0.29～0.36，Z=20.19，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 兩組患者CD4+/CD8+比較的Meta分析森林圖

2.4.2 兩組患者IgA水平比較 入選的7篇文獻中，共納入453例患者，其中觀察組233例，對照組220例。結(jié)果顯示，觀察組IgA水平明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.30，95%CI：0.11～0.48，Z=3.14，P=0.002)，具體見圖4。

圖4 兩組患者IgA比較的Meta分析森林圖

2.4.3 兩組患者IgG水平比較 入選的6篇文獻中，共納入456例患者，其中觀察組233例，對照組223例。結(jié)果顯示，觀察組IgG水平明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=2.05，95%CI：0.96～3.15，Z=3.67，P=0.000 2)，具體見圖5。

圖5 兩組患者IgG比較的Meta分析森林圖

2.4.4 兩組患者IgM水平比較 入選的5篇文獻中，共納入317例患者，其中觀察組165例，對照組152例。分析結(jié)果顯示，觀察組IgM水平高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.06，95%CI：0.01～0.12，Z=2.30，P=0.02)，具體見圖6。

圖6 兩組患者IgM比較的Meta分析森林圖

3 討論

RRTIs影響小兒的正常生長發(fā)育，發(fā)病機制較為復(fù)雜，且病程長，反復(fù)發(fā)作，難以治愈[7]。研究顯示，該病與微生物感染和免疫功能低下密切相關(guān)[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，RRTI病因復(fù)雜，可能與以下因素有關(guān)：①呼吸道病毒與細菌感染均能引起機體免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)失衡。②呼吸道病變和氣道高反應(yīng)性的相關(guān)性[27-30]。其機體免疫功能降低主要表現(xiàn)為CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA和IgM降低[5]。因此，在RRI的患兒治療中,除了規(guī)范的常規(guī)抗感染治療，消除一些環(huán)境因素和其他可控制因素外，還可聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑，提高患者免疫功能[31-33]。脾氨肽口服凍干粉是一種含有肽及核苷酸類的復(fù)合物，大多數(shù)多肽的相對分子量在2 000～5 000，平均分子量3 500左右[34]，含有多種氨基酸以及免疫調(diào)節(jié)因子，增強了受體細胞免疫體系，改善單核細胞與含有免疫球蛋白復(fù)合體結(jié)合的能力，促進干擾素以及淋巴因子釋放[16-18,35-42]。脾氨肽口服凍干粉臨床主要用于治療細胞免疫功能低下、免疫缺陷和自身免疫功能紊亂性疾病(反復(fù)呼吸道感染、支氣管炎、肺炎、哮喘、重癥帶狀皰疹及牛皮癬等)。

IL-2是趨化因子家族的一種細胞因子，主要由活化T細胞產(chǎn)生，可促進淋巴細胞生長、增殖、分化，對機體的免疫應(yīng)答和抗病毒感染等有重要作用；IL-6是一種功能廣泛的多效性細胞因子，由纖維母細胞、單核/巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、上皮細胞、角質(zhì)細胞以及多種瘤細胞所產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)多種細胞的生長與分化，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)及造血功能，并在機體的抗感染免疫反應(yīng)中起重要作用；IFN-γ是由Th1細胞分泌的抗炎性細胞因子，能增強殺傷炎癥細胞的細胞毒性作用，輔助細胞免疫應(yīng)答。脾氨肽口服凍干粉也可促進輔助性T細胞功能，使T細胞分泌IL-2、IL-6以及IFN-γ增加，可提升PHA誘導(dǎo)體內(nèi)淋巴細胞轉(zhuǎn)化能力以及白細胞誘生干擾素能力，有效激活單核巨噬系統(tǒng)活性，提高RRI患兒的血清IgG以及IgA水平，同時在一定程度上對組織中病毒自我復(fù)制產(chǎn)生一定抑制效果[8,42-51]。

本次Meta分析結(jié)果顯示，觀察組CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM水平明顯高于對照組，提示脾氨肽口服凍干粉可顯著提高患兒的血清免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)及血清T細胞亞群(CD4+/CD8+)的水平，在一定程度上增強RRI患兒的免疫功能。本研究尚存在一些局限性：①納入文獻數(shù)目較少；②大多數(shù)文獻均沒有隨機方法具體實施方案；③所有文獻均未提及盲法實施和隨機分配方案的隱藏情況。綜上所述，基于當前研究結(jié)果，脾氨肽口服凍干粉可增強RRI患兒的免疫功能。但由于入選的研究質(zhì)量和證據(jù)級別不高，建議在未來研究中，設(shè)計科學(xué)嚴謹?shù)亩嘀行?、大樣本的RCT，以提高證據(jù)質(zhì)量和結(jié)論的可靠性。