張秀琳 汪茂榮

(1.南京中醫(yī)藥大學,江蘇 南京 210000;2.南京中醫(yī)藥大學附屬八一醫(yī)院,江蘇 南京 210000)

過度飲酒導致的酒精性肝病(alcohoic liver disease,ALD)是慢性肝病的主要病因之一，其初期病理變化表現(xiàn)為肝脂肪變性，進而發(fā)展成肝炎、肝纖維化、肝硬化，甚至肝衰竭、肝癌。隨著我國經(jīng)濟發(fā)展，酒精消費呈現(xiàn)驚人的增長。據(jù)統(tǒng)計，2016年啤酒的產(chǎn)量達到4506.44噸，較18年前增加了2.27倍[1]。研究表明每周攝入酒精量達100 g即可對預期壽命產(chǎn)生影響[2]，而酒精所致的肝病相關(guān)死亡在慢性肝病死因中占有重要比例[3]。目前針對酒精性肝病尚無特效藥，西醫(yī)以戒酒、營養(yǎng)支持為主，輔以抗炎、保肝藥物，中醫(yī)以中藥復方或中成藥緩解臨床癥狀、減輕病理損傷、延緩疾病進程等。近年的研究提示，中醫(yī)中藥在酒精性肝病治療方面具有一定的優(yōu)勢[4]，尤其對單味中藥在酒精性肝病防治中的療效、機制研究為優(yōu)化組方提供了思路。本文就近年單味中藥在酒精性肝病方面的研究進展綜述如下。

1 ALD的發(fā)病機制及治療現(xiàn)狀

酒精性肝病是由酒精誘導的多種因素作用造成的肝臟病變。酒精攝入人體后主要通過乙醇脫氫酶(ADH)及微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(MEOS)代謝乙醇，誘導細胞色素P450 2E1(CYP2E1)表達，產(chǎn)生大量活性氧(ROS)[5]；代謝產(chǎn)生的乙醛、ROS激活庫佛細胞促使炎癥反應，ROS誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應并促使脂質(zhì)過氧化標志物—丙二醛(MDA)含量增加[6]，超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)為體內(nèi)清除ROS的重要抗氧化劑；酒精攝入刺激脂肪分泌失衡，同時使甘油三酯(TG)在肝臟中沉積[7]；酒精及其代謝產(chǎn)物致使腸道菌群平衡失調(diào)，其中革蘭陰性桿菌數(shù)量的增加，導致大量內(nèi)毒素的產(chǎn)生，同時酒精誘導腸道粘膜受損，屏障功能障礙，促使大量內(nèi)毒素通過“腸-肝軸”進入門靜脈系統(tǒng)，激活庫佛細胞，釋放腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)等炎性介質(zhì)和細胞因子，而超過庫佛細胞攝入及解毒能力的內(nèi)毒素則進入體循環(huán)，引發(fā)內(nèi)毒素血癥，致使肝臟二次損傷，同時加劇腸道粘膜損傷，形成惡性循環(huán)[8]。攝入不同的含酒精飲品、酒精攝入量、持續(xù)時間、性別、遺傳基因、病毒性肝炎、個人營養(yǎng)狀況等均是ALD的影響因素[9]。臨床診斷依據(jù)飲酒史，結(jié)合肝功能和影像學等相關(guān)檢查綜合判斷，并需排除其他原因?qū)е碌母螕p傷。

戒酒是治療酒精性肝病的首要原則，在此基礎(chǔ)上給予高蛋白等營養(yǎng)支持，同時依據(jù)個體特點輔以保肝、抗炎、加速酒精代謝、抗氧化、抗纖維化等藥物治療[9]。對于發(fā)展至肝硬化患者還應防治食管胃底靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥，重癥患者可考慮肝移植。戒酒是基于個人意愿的積極行為，發(fā)展至酒精依賴成癮的患者需藥物和社會心理干預治療[10]。目前治療酒精性肝病，尚未有特效藥物。

2 中醫(yī)對酒精性肝病的認識

ALD隸屬中醫(yī)的“酒癖”“傷酒”“脅痛”“酒疸”等范疇。包括濕、熱、氣滯、氣虛、痰、陰虛、陽虛、血瘀6個病性，涉及肝、脾、胃、大腸、膽、腎8個病位[11]。酒傷脾胃，脾胃氣虛，水濕內(nèi)停，釀而為痰，酒性濕熱，二者搏結(jié)，土壅木郁，繼則肝脾同??；肝失疏泄，氣血瘀滯，與濕熱、痰濁搏結(jié)與脅下；繼而正虛邪盛，肝脾腎同病，氣血水搏結(jié)于腹中。分別對應酒精性脂肪肝、酒精性肝炎及肝纖維化、酒精性肝硬化失代償期[12]。

中醫(yī)的治療原則以清熱利濕、調(diào)肝理氣、活血化瘀、扶正祛邪、攻補兼施等原則，同時配合解酒毒。

3 單味中藥在酒精性肝病中的作用

3.1枳椇子 《滇南本草》記載，枳椇子善解酒毒。Choi等[13]建立慢性酒精性肝病的大鼠模型，予以枳椇子提取物干預，結(jié)果顯示，枳椇子治療組顯著上調(diào)PPARGC1A、PPARA、CPT1A、ACSL1脂肪酸氧化基因表達，明顯抑制脂肪合成酶活性，降低肝臟脂質(zhì)含量及脂滴，有效降低甘油三酯(TG)水平；其次顯著下調(diào)與抗炎作用相關(guān)的MYD88、TNFA、CRP基因表達，減少血清炎癥標志物腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)含量；下調(diào)細胞色素P450 2E1(CYP2E1)蛋白表達；加速血漿乙醇及乙醛代謝。該研究提示枳椇子保肝作用通過抗脂肪變性及炎性反應途徑。

有研究者[14]從調(diào)節(jié)腸-肝軸異常方面研究枳椇子提取物對慢性酒精性肝病大鼠的作用。一則，顯著恢復腸上皮的屏障功能，減少對內(nèi)毒素的吸收；二則，顯著逆轉(zhuǎn)慢性酒精攝入后擬桿菌與厚壁菌的比例下降，降低作為革蘭氏陰性菌主要類群—變形桿菌門的相對豐度，恢復腸道菌群正常豐度平衡，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生。此外，顯著降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及乳酸脫氫酶(LDH)水平，抑制肝臟中CD14、TLR4、MyD88蛋白水平，減輕肝臟黃褐色形態(tài)改變、體積增大以及明顯的大泡性脂肪變性等病理改變，減少核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、TNF-α表達。TLR4以及受體CD14是內(nèi)毒素激活庫佛細胞的信號通路，促進下游炎癥介質(zhì)激活和釋放，同時NF-κB調(diào)控參與炎癥反應各個階段的炎性因子，提示枳椇子提取物還可通過顯著抑制TLR4相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放以達到保肝作用。

3.2葛根 李種梓在《雷公炮制藥性解》中明確提出，葛根“解中酒之奇毒”。葛根素是從葛根中提取的有效保肝活性成分，趙巖[15]報道以葛根素治療亞急性酒精性肝病大鼠的研究，指出其主要通過抑制氧化應激反應及炎癥活動減輕肝組損傷，表現(xiàn)在抑制酒精所致的血清ALT、AST、TNF-α、CRP、IL-6急速升高，增加肝組織超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和過氧化氫酶(CAT)活性及降低丙二醛(MDA)水平。針對葛根對酒精消耗量的研究顯示[16]，對20位每周有飲酒史的參與者，在飲酒前2.5小時前分別予以單劑量的葛根提取物和安慰劑干預，結(jié)果顯示，葛根單劑量組飲酒的速度更慢，對啤酒的消耗量明顯下降,這對臨床上針對嗜酒患者治療提供新思路。

3.3紅花 現(xiàn)代藥理研究提示，紅花中多種有效成分，可作為各種肝臟疾病治療的備選藥物，其中羥基紅花黃色素A作為紅花的主要活性成分，在治療酒精誘導的大鼠肝臟損傷時，可顯著抑制肝臟脂肪變性、肝纖維化及轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)表達，增加抗氧化能力，改善長期飲酒的肝病理損傷[17-18]。

3.3虎杖 虎杖苷是中藥虎杖的提取物，Meghana Koneru等[19]研究虎杖苷預處理對酒精性肝病小鼠的保肝作用，結(jié)果表明，虎杖苷對血清ASL、ALT水平和CYP2E1表達有顯著的抑制作用，并減緩NF-κB(p65)蛋白表達；明顯恢復SOD、還原型谷胱甘肽(GSH)等抗氧化酶水平；恢復正常的肝臟形態(tài)和組織學；顯著降低肝臟TBARS、亞硝酸鹽及羰基含量和HO-1水平；阻止肝臟組織中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)活性的升高，減輕MMPS誘導的肝細胞結(jié)構(gòu)的丟失和組織損傷；有效改善線粒體損傷。

3.5石斛 在小鼠亞急性酒精性肝病模型中，霍山石斛水溶性多糖可抑制肝脂肪變性、肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂等病理變化，降低血清AST、ALT、堿性磷酸酶(ALP)、總膽固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白(LDL-C)及肝組織中MDA含量，增加血清高密度脂蛋白(HDL-C)以及肝組織抗氧化酶(SOD、GSH-PX)和GSH含量，上調(diào)肝組織乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶活性,提升對酒精及代謝產(chǎn)物的清除速率，減少其對肝臟毒性作用[20]。

有作者[21]進一步研究霍山石斛多糖對乙醇所致的小鼠肝損傷作用機制，結(jié)果顯示，肝臟炎癥及脂肪變性明顯改善；對小鼠血清代謝物差異分析，乙醇暴露組小鼠的血清脯氨酸及肉堿水平升高，而石斛多糖干預后顯著降低甚至到正常水平，脯氨酸水平與酒精性肝病程度相關(guān)；石斛多糖在改善乙醇介導的血清及肝臟組織中的代謝物水平的改變方面呈現(xiàn)重要的作用，主要包括脂肪酸代謝、甘油磷脂代謝、氨基酸代謝和外源性代謝，這些代謝改變與肝損傷、營養(yǎng)代謝、炎癥反應等有關(guān)。

3.6人參 人參皂苷CK及RG1是人參中提取出的具有保肝作用的成分。張宇等[22]以人參皂苷CK治療酒精性肝病大鼠，結(jié)果表明人參皂苷CK基本可以緩解損傷的肝細胞，減輕肝細胞脂肪變性，不同程度降低GRP78蛋白表達及細胞凋亡率，修復線粒體結(jié)構(gòu)。對人參皂苷RG1研究[23]指出，人參皂苷RG1可明顯降低血清ALT、AST和總膽紅素(TBIL)水平，抑制NF-κB表達及其相關(guān)炎性細胞因子的激活和釋放,包括IL-6、TNF-α、IL-1β；抑制CYP 2E1表達和活性氧(ROS)的產(chǎn)生，促進GSH-Px表達，抑制與細胞凋亡酶CASPASE-3和-8活性。這提示其對酒精性肝病保護作用可能通過降低氧化應激、肝細胞凋亡以及防止過度炎癥的途徑。

3.7刺五加 刺五加可降低急性酒精誘導的ASL、ALT、TG、MDA、GSH變化，改善肝組織病理改變，其保肝作用可能與抑制脂質(zhì)氧化應激反應有關(guān)[24]。同時，刺五加多糖可增加腸上皮細胞之間的緊密連接蛋白功能，改善腸黏膜完整性，減少內(nèi)毒素吸收，這可能與抑制NF-κB/MLCK信號通路的激活有關(guān)[25]。

3.8紅景天 張華等[26]發(fā)現(xiàn)紅景天甙可能通過抑制NF-κB信號通路，減輕炎癥反應以保護肝組織。

3.9烏藥 為探討烏藥對酒精性肝病保肝作用，研究者[27]建立酒精性肝病大鼠模型，烏藥提取物干預治療后，血清中ALT、AST、TG、TC、MDA水平下降，肝組織中MDA含量和炎癥介質(zhì)(NF-κB TNF-α和IL-1β)減少，抑制CYP2E1 MRNA表達，改善組織病理狀態(tài)，提示烏藥對酒精誘導的肝損傷作用可能與其抗炎和抗氧化作用有關(guān)。

在烏藥乙醇提取物對酒精誘導的大鼠肝損傷作用的實驗中[28]，烏藥乙醇提取物組血清ALT及TBIL水平顯著下降，減輕肝組織炎癥細胞浸潤；對內(nèi)毒素、NF-kB、TNF-a、IL-6、IL-8水平有顯著的下調(diào)作用；其對酒精所致的腸微結(jié)構(gòu)損傷明顯改善，維持厚壁菌門和擬桿菌門豐富度平衡，同時抑制TLR4過表達，促進occludin及claudin-1蛋白在腸組織中的表達以維持腸粘膜完整性，改善腸道屏障功能。該研究提示烏藥可能通過抑制炎癥反應及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡以減輕肝臟損傷。

3.10荔枝核 黃景珠等[29]發(fā)現(xiàn)荔枝核提取液預處理酒精性肝病小鼠，可改善肝臟病理改變，抑制血清ASL及ALT活性，增加血清及肝組織SOD活性并降低MDA含量。荔枝核中提取出的多種活性多糖，具有豐富的抗氧化活性，可作為新型的抗氧化劑使用[30]。提示荔枝核可能通過減少自由基及增強抗氧化應激能力發(fā)揮保肝作用。

3.11龍膽 一項研究指出[31]，從龍膽中提取出的龍膽苦苷可改善小鼠慢性酒精攝入導致的肝脂肪變性向纖維化進展，具體表現(xiàn)在抑制TGF-β刺激的LX-2細胞I型膠原和α-SMA的表達，改善與脂質(zhì)代謝相關(guān)的因素，抑制肝脂肪變性和炎性因子釋放。

3.12苦參 李小花等[32]報道苦參堿可通過抑制慢性酒精誘導的氧化應激反應及血脂代謝異常途徑發(fā)揮保肝作用，在生化參數(shù)及病理上表現(xiàn)在：顯著調(diào)節(jié)ASL、ALT、TC、TG、CAT、SOD、GSH-PX、MDA，促進血脂代謝，減輕肝臟炎癥反應，促使大鼠肝細胞修復。

3.13檉柳 針對檉柳提取物對慢性酒精性肝病小鼠保護作用的研究表明[33]，檉柳降低ALT、AST，顯著逆轉(zhuǎn)乙醇誘導的肝內(nèi)TG和ROS含量的升高，抑制肝組織中NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β、IL-6、TNF-α改變，提示檉柳可能通過抑制NLRP3-caspase-1-IL-1β信號通路和氧化應激發(fā)揮保肝作用。

3.14三七 有研究[34]報道三七多糖對酒精性肝病小鼠具有保肝作用，其研究結(jié)果顯示，三七多糖可逆轉(zhuǎn)酒精導致的血清ALT、AST、TG及肝組織MDA升高；增加ADH活性，降低CYP2E1、CAT表達，同時提高SOD、GSH-Px含量以及激活氧化防御主要調(diào)節(jié)因子-Nrf2信號通路，以提升抗氧化能力，加速酒精代謝；抑制促炎細胞因子INOS和COX-2表達；恢復肝細胞的完整結(jié)構(gòu)。該研究表明，三七多糖通過抑制氧化應激和炎癥反應發(fā)揮保肝作用。

3.15五味子 五味子干預酒精誘導的肝細胞損傷實驗中[35]，證實五味子可降低酒精所致血清ALT、AST水平及肝組織TG水平，恢復肝細胞的規(guī)則排列，減輕肝細胞胞質(zhì)球囊樣變性及保護酒精誘導的HEPG2細胞損傷，降低血清、肝組織及HEPG2細胞中的MDA含量，提升SOD活性，同時降低CYP2E1表達，以抑制氧化應激反應。有研究表明，五味子減輕酒精誘導的肝臟組織學改變：脂肪變性、局灶性肝細胞壞死、炎細胞浸潤，這種保肝作用與能量代謝、脂質(zhì)代謝、酮體代謝、谷胱甘肽代謝、氨基酸代謝有關(guān)[36]。

3.16漢防己 徐博等[37]發(fā)現(xiàn)漢防己多糖在治療酒精性肝病時出現(xiàn)的血清AST、ALT、MDA、SOD、GSH、GSH-Px異常均有良好的調(diào)節(jié)作用，且減輕肝細胞變性壞死，提高肝細胞存活率。

3.17趕黃草 大多數(shù)藥理學研究表明，趕黃草在急性和慢性酒精性肝病、非酒精性肝病、病毒性肝炎、肝纖維化等模型中均表現(xiàn)出顯著的保肝作用，這可能與趕黃草抑制病毒復制、調(diào)節(jié)肝酶的動態(tài)平衡、增加抗氧化能力有關(guān)[38]。唐勇等[39]建立酒精性脂肪肝大鼠模型，趕黃草提取物治療組TG、LDL、TC水平降低，HDL水平升高，抑制肝細胞脂肪變性，抑制血清及肝組織炎性因子TNF-α和IL-6活性，增加SOD含量，降低MDA水平。提示其保肝作用與抗炎及增加抗氧化能力有關(guān)。

3.18山楂葉 山楂葉總黃酮是從山楂葉中提取的活性成分，李素婷等[40]報道山楂葉總黃酮通過促進抗凋亡基因Bcl-2的表達、抑制促凋亡基因Bax表達，減輕酒精誘導的肝細胞凋亡，促使細胞凋亡及增生維持動態(tài)平衡，一定程度上保護肝細胞。

綜上所述，與酒精性肝病相關(guān)的單味中藥較多，分類也比較復雜，但對其成分、療效的研究表明，其在酒精性肝病的治療作用主要表現(xiàn)在以下幾個方面：①調(diào)節(jié)血清生化指標的動態(tài)平衡(ALT、AST、LDH、ALP、TBIL)；②抗脂肪變性；③抑制過度炎癥反應和與炎性因子相關(guān)基因表達；IV、抑制氧化應激反應；④增加肝組織乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶活性,加速酒精及代謝產(chǎn)物的清除速率，減少其對肝臟毒性作用；⑤調(diào)節(jié)腸-肝軸異常：恢復腸道屏障功能，維持腸道微生態(tài)平衡，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生及吸收；⑥改善肝臟形態(tài)及病理損傷；⑦抑制肝細胞凋亡；⑧改善乙醇介導的代謝物水平改變。這些研究結(jié)果有助于加深成方對酒精性肝病治療的理解，也為今后優(yōu)化更有效的組方提供了依據(jù)。當然，中醫(yī)在臨床上仍然要根據(jù)患者的病因病機，進行辨證論治。