肌萎縮側(cè)索硬化的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

周青青，劉 瀟，賈 蕊，黨靜霞

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061）

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種病因不詳、發(fā)病后進(jìn)展迅速而又缺乏有效治療手段的嚴(yán)重致死性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病中最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的類型[1]。目前本病缺乏有效的治療措施，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的利魯唑和依達(dá)拉奉僅能延長(zhǎng)患者數(shù)月的生存期，并不能有效阻止疾病進(jìn)展。遺傳學(xué)、生物標(biāo)志物等的研究進(jìn)展為本病的早期診斷、預(yù)后評(píng)估提供了依據(jù)。本文重點(diǎn)介紹ALS的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展。

1 基因組生物標(biāo)志物：識(shí)別ALS的遺傳基礎(chǔ)

每一個(gè)基因變化本身都代表著一種新的基因生物標(biāo)志物，可以用于臨床診斷。目前，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）和全外顯子測(cè)序（WES）是用于鑒定/篩選與ALS相關(guān)的新致病性變體的兩個(gè)主要方式。其中致病基因可直接導(dǎo)致疾病發(fā)生或進(jìn)展，而疾病修飾基因的突變將影響ALS疾病的發(fā)生或進(jìn)展。這些基因的發(fā)現(xiàn)為深入探討疾病的發(fā)病機(jī)制及精準(zhǔn)診斷和治療提供了基礎(chǔ)。

1.1 致病基因自1993年第一個(gè)ALS致病基因SOD1的發(fā)現(xiàn)開(kāi)始[2]，目前已有20~30個(gè)相關(guān)基因明確與ALS的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。這些基因代表當(dāng)前診斷過(guò)程中最常見(jiàn)的基因突變，包括FUS、SQSTM1和TARDBP基 因[3]。2011年 發(fā) 現(xiàn) 的C9ORF72是 高 加索人群中ALS患者最常見(jiàn)的基因突變，以及后續(xù)發(fā)現(xiàn)的一些少見(jiàn)的基因類型，包括VCP、VAPB、SORT1、UBQLN2和FIG4等。主要涉及的生物學(xué)功能包括蛋白質(zhì)質(zhì)量控制與穩(wěn)態(tài)、RNA穩(wěn)定性、DNA損傷與修復(fù)、自噬的調(diào)制失衡、神經(jīng)元軸突細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)改變等[4]。近年來(lái)識(shí)別的ALS多個(gè)相關(guān)新基因?yàn)锳LS的發(fā)病機(jī)制等研究提供了新的方向和證據(jù)。TBK1突變與ALS的異常細(xì)胞清除有關(guān)，在TBK1相關(guān)的ALS患者及脊髓病理中均發(fā)現(xiàn)TDP-43陽(yáng)性包涵體，TBK1-ALS可看作是另一種“TDP-43蛋白病”[5]。CHCHD10突變進(jìn)一步提示ALS患者線粒體功能障礙[6]。KIF5A在ALS中的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞骨架缺陷在ALS發(fā)病機(jī)制中的重要性[7]。編碼微管相關(guān)蛋白的TUBA4A基因在ALS中的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步提示細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)動(dòng)力學(xué)在ALS發(fā)病機(jī)制中的作用[8]。CCNF突變發(fā)現(xiàn)于歐洲的一個(gè)ALS家族中，編碼細(xì)胞周期蛋白F，提示異常蛋白泛素化和可能的異常細(xì)胞周期再進(jìn)入是ALS中神經(jīng)元丟失的機(jī)制[9]。由于這些基因突變發(fā)現(xiàn)較晚，且并非常見(jiàn)的突變，其具體作用機(jī)制及臨床表現(xiàn)還需進(jìn)一步確認(rèn)。

ALS的臨床表型與基因突變類型具有相關(guān)性，如SOD1A4V和C9ORF72突變的患者生存期短、進(jìn)展快，SOD1H46R和SOD1D90A突變的患者生存期長(zhǎng)，F(xiàn)USP525L突變患者的發(fā)病年齡通常較早、進(jìn)展快，C9ORF72突變患者多合并認(rèn)知功能損害等。C9ORF72六核苷酸基因擴(kuò)張與ALS及額顳葉癡呆(FTD)均有關(guān)系[10]。因此，遺傳生物學(xué)標(biāo)志物有助于患者的分層和精確用藥。

1.2 疾病修飾基因遺傳分析也可以通過(guò)分析疾病修飾基因來(lái)幫助預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展。GWAS研究提供了影響ALS表型的基因數(shù)據(jù)，其中EPHA4和CX3CR1的研究最為廣泛[11]。EPHA4功能缺失性變異可顯著延長(zhǎng)ALS患者的生存期。與生理性CX3CR1V249V等位基因相比，I/I及V/I等位基因攜帶者的生存期約縮短25個(gè)月[12]。此外，CAMTA1的SNP rs2412208和rs139550538等位基因使ALS患者的生存期延長(zhǎng)了4~8個(gè) 月[13]。KCNJ11的rs5219位 點(diǎn) 可 使 延 髓 型ALS患者的生存期延長(zhǎng)。KCNJ11的基因產(chǎn)物是ATP敏感性鉀通道的一個(gè)組成部分，因此它不僅可用于診斷，而且未來(lái)可用于進(jìn)行治療策略的開(kāi)發(fā)[14]。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，某些SNPs影響了患者對(duì)藥物的療效，如攜帶UNC13A基因rs12608932風(fēng)險(xiǎn)等位基因的ALS患者服用碳酸鋰后，隨訪12個(gè)月的患者死亡率明顯低于不攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因組患者[15]。因此，制定針對(duì)特定人種ALS的致病基因篩查策略對(duì)于疾病的精準(zhǔn)診斷、疾病進(jìn)展及預(yù)后的評(píng)估、藥物使用的指導(dǎo)具有重要意義。

2 蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物

蛋白質(zhì)是常規(guī)臨床分析最理想的生物標(biāo)志物。由于其通常在血液等生物流體中穩(wěn)定分泌，且可用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）等免疫分析法或基于質(zhì)譜的方法進(jìn)行檢測(cè)，因此基于蛋白質(zhì)的生物標(biāo)志物已被用于ALS的診斷和分層研究。由于組織活檢難以用于神經(jīng)退行性疾病的診斷，因此包括血液和腦脊液（CSF）在內(nèi)的生物流體是最受關(guān)注的用于識(shí)別ALS的候選生物標(biāo)志物[16]。

2.1 神經(jīng)絲蛋白（NFs）NFs是目前研究最為廣泛的ALS蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物。NFs是由4個(gè)亞單位組成的中間絲，包括神經(jīng)絲重鏈（NFH）、中鏈（NFM）、輕鏈（NFL）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α-交聯(lián)蛋白（α-nternexin）。后者在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中被外周蛋白取代。它們經(jīng)過(guò)了多種翻譯后修飾，其中最重要的是磷酸化修飾[17]。其中研究最多的是磷酸化的NFH（pNFH）和NFL。大量證據(jù)支持神經(jīng)絲水平作為ALS診斷要素。有研究表明，與對(duì)照組相比，ALS患者CSF中NFL和pNFH升高，診斷敏感性和特異性＞80%，它們也與疾病進(jìn)展率和生存率相關(guān)。血清和CSF的NFL之 間 有 很 高的相關(guān)性[18]。CSF的NFL與疾病亞型相關(guān)，當(dāng)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元負(fù)荷增加或疾病進(jìn)展速度更快時(shí)，基線水平更高，而與患者年齡無(wú)關(guān)。此外，與健康對(duì)照組相比，ALS患者的血NFL水平明顯升高，高初始NFL水平是生存率的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而隨著疾病的進(jìn)展，NFL的水平變化不明顯，因此NFL似乎可作為診斷和預(yù)后的標(biāo)志物，而不是疾病進(jìn)展的標(biāo)志物[19]。多項(xiàng)研究已經(jīng)闡述了NFL和pNFH蛋白在CSF和血液中作為ALS潛在生物標(biāo)志物的作用[20]。NFL和pNFH是軸突損傷的標(biāo)志物，可直接反映出神經(jīng)元的健康狀況[21]。而NFL對(duì)ALS的特異性較低，因?yàn)轭~顳葉癡呆（FTD）、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)和吉蘭-巴雷綜合征（GBS）患者中均可見(jiàn)NFL的升高。因此，CSF中的pNFH是一種更好的生物標(biāo)志物，可更好鑒別ALS與其類似疾病。

2.2 聚-二肽C9ORF72基因中的六核苷酸GGGGCC重復(fù)擴(kuò)增是ALS中最常見(jiàn)的致病性突變。通常，C9ORF72基因在第一個(gè)內(nèi)含子中包含大約30個(gè)GGGGCC重復(fù)，但是在ALS攜帶者中，這些重復(fù)可達(dá)成百上千次。從變異體C9ORF72基因轉(zhuǎn)錄的RNA被一種稱為重復(fù)相關(guān)非ATG翻譯（RAN）機(jī)制翻譯，產(chǎn)生5種不同的多肽：GA聚集體、GR聚集體、GP聚 集 體、PR聚 集 體和PA聚 集 體，在5種 聚 二 肽中，含有精氨酸的GR聚集體和PR聚集體比其他類型毒性更大[22]。據(jù)報(bào)道，GR聚集體或PR聚集體在體內(nèi)和體外均能誘導(dǎo)細(xì)胞毒性。GR聚集體或PR聚集體在人星形膠質(zhì)細(xì)胞中通過(guò)損害pre-mRNA的剪接或核糖體RNA成熟或通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。GA聚集體可通過(guò)抑制蛋白酶體誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[23]。這些多肽在細(xì)胞中積累并在C9ORF72突變攜帶者的CSF中已有發(fā)現(xiàn)[24]。由于體細(xì)胞不穩(wěn)定，通常用于遺傳分析的血細(xì)胞很可能不會(huì)發(fā)生這種異常的多肽聚集體，而神經(jīng)細(xì)胞則會(huì)出現(xiàn)。因此，將基因檢測(cè)與多肽類檢測(cè)結(jié)合起來(lái)，有望對(duì)臨床診斷有更多的幫助。

2.3 TDP-43TDP-43是一種核蛋白，一般情況下不會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)。生理?xiàng)l件下，TDP-43主要在細(xì)胞核內(nèi)，可在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間穿梭，少量TDP-43可轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體。當(dāng)TDP-43突變發(fā)生時(shí)，或在一定的細(xì)胞應(yīng)激下，可轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而被過(guò)度磷酸化和聚集，在神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中形成泛素陽(yáng)性聚集物，引起神經(jīng)系統(tǒng)病變，其具體機(jī)制尚不明確[25]。在超過(guò)97%的ALS病例中發(fā)現(xiàn)由TDP-43組成的聚集體，其他大多是由攜帶SOD1或FUS致病性突變導(dǎo)致的SOD1或FUS蛋白聚集引起的ALS類型。因此，TDP-43聚集物或TDP-43異常形態(tài)的存在可作為一種通用的ALS生物標(biāo)志物[26]。最近有研究發(fā)現(xiàn)了可針對(duì)不同的TDP-43變異體的單鏈抗體，該研究也表明存在疾病特異性TDP-43變異體。也就是說(shuō)，與ALS患者相比，存在C9ORF72基因突變的個(gè)體血漿中具有不同的TDP-43形式。因此，這些抗體不僅有助于ALS的診斷，而且有助于將患者分為不同亞型[27]。CSF中TDP-43的測(cè)定可用于ALS與帕金森?。≒D）、多發(fā)性硬化癥（MS）和GBS的鑒別診斷[28]。

2.4 其他蛋白質(zhì)胱抑素C（CysC）是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可通過(guò)刺激自噬和抑制組織蛋白酶B的神經(jīng)毒性以保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元免受損傷，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)細(xì)胞外蛋白穩(wěn)態(tài)中起著重要作用[29]。ALS患 者 的CSF減 少，CSF中CysC蛋 白 水 平與ALS患者的生存率呈正相關(guān)，因此有可能作為預(yù)后的一種生物標(biāo)志物[30]。有研究鑒定了CysC對(duì)SOD1突變介導(dǎo)的ALS毒性的神經(jīng)保護(hù)作用，外源性添加的CysC可保護(hù)神經(jīng)元，包括原代培養(yǎng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元[29]。CysC是一種內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)劑，針對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的CysC可能為ALS提供一種新的治療策略[31]。

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）是一種高度保守的同四聚體蛋白，主要在脈絡(luò)叢和肝臟細(xì)胞中合成，并分別分泌到CSF或血漿中[32]。TTR也在神經(jīng)元中產(chǎn)生，可參與神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)修復(fù)和軸突生長(zhǎng)。數(shù)項(xiàng)研究表明TTR在ALS中持續(xù) 下降，ALS脊髓中TTR水平的降低可能是由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量和剩余運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中TTR表達(dá)水平降低所致[33]。與健康對(duì)照組相比，尸檢發(fā)現(xiàn)ALS患者的CSF中TTR水平降低，表明ALS的CSF中TTR譜峰的降低在疾病過(guò)程的早期發(fā)生，并持續(xù)發(fā)生于整個(gè)疾病過(guò)程中。可以假設(shè)ALS運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的低TTR水平可降低其神經(jīng)保護(hù)功能，從而更容易受到神經(jīng)變性損傷。這一假設(shè)值得進(jìn)一步探討[34]。

C3是血清中含量最高的補(bǔ)體成分，主要由巨噬細(xì)胞和肝臟合成，在C3轉(zhuǎn)化酶的作用下，裂解成C3a和C3b兩個(gè)片段，后受血清中I因子、H因子和蛋白酶的作用，又可逐級(jí)水解為C3b、C3f、C3c和C3dg，在補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑和旁路激活途徑中均發(fā)揮重要作用。ALS患者血清和CSF中補(bǔ)體組分C3和C4的活化片段增加。ALS患者脊髓和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的膠質(zhì)細(xì)胞也有這些片段的升高。據(jù)此推測(cè)，ALS患者CSF中C3c的高水平不僅是由于通過(guò)血腦屏障的滲漏，而且是由于C3組分與特異性腦損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴細(xì)胞上的受體結(jié)合減少所致[35]。

C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種由促炎細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的急性期蛋白，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中由肝細(xì)胞分泌。CRP是炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，對(duì)多種腫瘤有重要的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。目前的研究顯示，ALS患者血清CRP水平較高者比CRP水平較低者進(jìn)展更迅速。此外，血清CRP水平與ALSSRs-R評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，表明血清CRP水平是ALS患者有用、可行和預(yù)后的重要因素[36]。

此外，與健康對(duì)照組相比，ALS患者血清白蛋白降低。ALS患者血清白蛋白水平降低可能是由炎癥狀態(tài)引起的[37]。ALS患者血漿中鐵蛋白的增加，提示在ALS患者的血漿和血清中存在氧化應(yīng)激的鐵調(diào)節(jié)異常[38]。

一項(xiàng)深入研究表明，在以上的蛋白質(zhì)標(biāo)志物中，C9ORF72和TDP-43中 由GGGGCC擴(kuò)增 而來(lái)的神經(jīng)絲、聚-二肽是診斷ALS最有前景的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物[16]。

3 代謝物

對(duì)循環(huán)代謝物分析的多數(shù)研究顯示，ALS患者血清和血漿中的特定代謝物普遍有上調(diào)的趨勢(shì)，這與ALS患者的高代謝相一致，但不同研究間存在較大差異。例如，與細(xì)胞能量代謝相關(guān)的肌酸在CSF和血漿中持續(xù)升高[39]。在ALS患者中也發(fā)現(xiàn)，CSF和血漿中丙酮酸和葡萄糖含量增加，這可能反映了在一些ALS患者中觀察到的糖酵解代謝失調(diào)。糖酵解上調(diào)與較短的生存時(shí)間相關(guān)，因此可以作為一種預(yù)后生物標(biāo)志物[40]。同樣，在CSF和血漿中觀察到的膽固醇和LDL的上調(diào)也反映了ALS患者脂質(zhì)代謝的整體失調(diào)[41]。其他如同型半胱氨酸等神經(jīng)毒性代謝物在所有體液中持續(xù)增加[42]。另有研究證實(shí)了鞘脂下調(diào)和糖基神經(jīng)酰胺上調(diào)，表明ALS患者能量代謝的全面失調(diào)[43]。此外，肌酐和棕櫚酰鞘磷脂與線粒體功能有關(guān)，這些生物標(biāo)志物在ALS血漿中升高，與ALSFRS-R評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[44]。在橫斷面研究中，ALS患者血清尿酸水平較健康對(duì)照組降低[45]。尿酸作為一種強(qiáng)大的抗氧化劑，有助于對(duì)抗ALS中的氧化應(yīng)激[46]。血清尿酸、肌酐、白蛋白和總蛋白水平的降低發(fā)生在疾病早期，表明這些基于代謝物的生物標(biāo)志物的早期變化可能與疾病的病理生理進(jìn)展有關(guān)，而不是ALS患者營(yíng)養(yǎng)不良的結(jié)果[47]。

4 未來(lái)ALS診斷的其他生物標(biāo)志物

除了上述生物標(biāo)志物可能有助于臨床診斷ALS外，還有一些其他措施可用于ALS診斷，但均處于研究初期。

4.1 皮膚活檢外胚層皮膚和神經(jīng)組織有共同的胚胎起源，這可能是許多神經(jīng)退行性疾病伴隨皮膚變化的原因[48]。更重要的是，皮膚的變化先于神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)。19世紀(jì)CHARCOT首次報(bào)道了ALS患者的皮膚變化，包括膠原纖維直徑和密度以及膠原和彈性蛋白交聯(lián)的變化[48]。已發(fā)現(xiàn)在ALS患者皮膚中有幾種蛋白表達(dá)錯(cuò)誤，但皮膚結(jié)構(gòu)的變化尚不能完全與ALS聯(lián)系在一起，因此目前不具有診斷潛力。然而，多數(shù)ALS患者中可發(fā)現(xiàn)TDP-43沉積物。TDP-43具有核定位信號(hào)，主要存在于核內(nèi)。在ALS患者死亡后的腦組織中觀察到TDP-43胞質(zhì)沉積[49]。而由于獲取用于分析的大腦或脊髓標(biāo)本的操作具有侵入性，其在診斷中的應(yīng)用有限。因此，皮膚活檢的應(yīng)用值得進(jìn)一步研究。表皮細(xì)胞表達(dá)TDP-43增加的原因目前尚不清楚，但可能是由于神經(jīng)細(xì)胞和表皮細(xì)胞之間的TDP-43異常增殖，其機(jī)制類似朊病毒。

4.2 尿液標(biāo)志物有研究顯示，與健康個(gè)體或PD及MS患者相比，ALS患者尿液中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體p75ECD濃度顯著升高，而快速進(jìn)展的ALS患者的尿液中p75ECD濃度更高[50]。在一個(gè)中國(guó)隊(duì)列研究中也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。該研究對(duì)101名ALS患者、108名PD和MS等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者和97名健康對(duì)照者進(jìn)行了尿液分析，結(jié)果顯示，ALS組的p75ECD較其他組升高，較高的p75ECD水平也與臨床分期的增加相關(guān)[51]。此外，與對(duì)照野生型小鼠相比，SOD1-G93A小鼠尿液中的p75ECD濃度更高；而且在癥狀出現(xiàn)之前已經(jīng)出現(xiàn)增高。尿液p75ECD可作為預(yù)測(cè)ALS疾病進(jìn)展及評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)記。

4.3 非編碼RNA越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA（ncRNA）（小于100個(gè)核苷酸RNA）可作為潛在的 生 物 標(biāo) 志 物，包 括tRNA、rRNA、piwi-RNA和miRNA。在充分了解其生物發(fā)生和功能的基礎(chǔ)上，miRNA已成為大多數(shù)研究的主要焦點(diǎn)。已有研究表明，miRNAs在ALS患者和健康對(duì)照者的CSF、血清等體液中表達(dá)存在差異[52]。而最近的研究顯示，使用RT-qPCR測(cè)定的2個(gè)小RNA表達(dá)的比值，與使用單個(gè)小RNA相比，提高了鑒定ALS病例的敏感性和特異 性，如miR206/miR338-3P、miR9/miR129-3P和miR335-5P/miR338-3P這3對(duì)小RNA組合能夠更清楚地區(qū)分ALS患者和對(duì)照組患者，其敏感性為84%，特異性為82%[53]。這提示用1個(gè)以上的小RNA作為ALS的“生物標(biāo)志物”是可取的。

也有可作為ALS中的生物標(biāo)志物的其他類型分子的研究，例如長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA），可順式作用于沉默或增強(qiáng)近端基因的表達(dá)，并且已知其在正常神經(jīng)元發(fā)育以及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和進(jìn)展中具有關(guān)鍵作用。在體液中也檢測(cè)到lncRNA，且已被認(rèn)為是肺癌、三陰性乳腺癌和心血管疾病的潛在診斷和/或預(yù)后生物標(biāo)志物。因此，lncRNA可作為包括ALS的神經(jīng)退行性疾病的候選新生物標(biāo)志物[54]。

鑒于ALS患者生存和殘疾的異質(zhì)性較大，早期準(zhǔn)確診斷ALS很可能需要一組生物標(biāo)志物，而不是單一的某一個(gè)生物標(biāo)志物，以更有效地診斷ALS。大多數(shù)診斷性生物標(biāo)志物的相關(guān)研究將患者與健康對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比。此外，通過(guò)替代生物標(biāo)志物以評(píng)估疾病如何隨時(shí)間變化的縱向研究，將能夠?yàn)锳LS的亞型及其預(yù)后提供更多的信息。未來(lái)的生物標(biāo)志物研究應(yīng)包含所有表型數(shù)據(jù)以及遺傳和生物信息，以幫助分層。

5 結(jié) 論

ALS相關(guān)標(biāo)志物的研究是為了給ALS患者提供更好的診斷和治療措施，盡早診斷可盡早啟動(dòng)神經(jīng)保護(hù)治療以延緩疾病進(jìn)展。另外，能夠監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的標(biāo)志物也有利于判斷疾病的嚴(yán)重程度，同時(shí)在ALS藥物實(shí)驗(yàn)研究中評(píng)估治療效果，對(duì)于ALS治療新藥物的研發(fā)有重大意義。此外，單一標(biāo)志物的作用有限，未來(lái)需要聯(lián)合應(yīng)用生化和遺傳學(xué)等方面的證據(jù)，從而為ALS患者的診斷和治療提供更有價(jià)值的依據(jù)。