李曉凡，張 寧

(山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟南 250014)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的一種生殖內(nèi)分泌疾病，常導(dǎo)致不孕、胰島素抵抗、肥胖和心血管疾病等一系列問題，其病因尚未明確，與環(huán)境因素、遺傳因素、心理因素等密切相關(guān)?；加蠵COS的女性更易表現(xiàn)出抑郁、焦慮等心理障礙，近年來PCOS合并慢性心理應(yīng)激的發(fā)病率呈上升趨勢[1]。心理應(yīng)激是一種面對強烈刺激時產(chǎn)生的自我保護機制，但當(dāng)長時間受到情感打擊或處于生活困境時，應(yīng)激系統(tǒng)則會出現(xiàn)失調(diào)，從而影響到人體正常的生理功能，引發(fā)相應(yīng)的疾病和心理障礙[2]。PCOS與心理應(yīng)激密切相關(guān)，慢性心理應(yīng)激狀態(tài)易造成PCOS，而PCOS又可加重心理應(yīng)激。本文分別從中西醫(yī)角度對PCOS與心理應(yīng)激相關(guān)性的研究進展進行綜述，以便為臨床PCOS和心理應(yīng)激的治療提供參考。

1 中醫(yī)學(xué)對PCOS與心理應(yīng)激的認(rèn)識

1.1 中醫(yī)學(xué)對PCOS的認(rèn)識PCOS在中醫(yī)學(xué)中無明確的記載，屬于“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“不孕”等范疇。《傅青主女科》中認(rèn)為“血海熱則病血崩，寒濕搏結(jié)沖任則病痛經(jīng)”[3]，沖任是維持女性生理功能的關(guān)鍵所在，而沖任失調(diào)則會影響臟腑功能的正常發(fā)揮，其與腎、肝、脾關(guān)系最為密切。腎精虧虛、相火相劫是導(dǎo)致PCOS的重要因素[4]，正如《醫(yī)學(xué)正云》所說：“月水全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸”，腎精虧虛則易陰虛陽亢，久而郁火成熱，易造成肝火上沖，影響到肝藏血、主疏泄的功能，不能充盈和調(diào)暢沖任二脈，影響到女性的生殖功能；同時，腎陰不足造成的陰虛火旺易煉液為痰，使?jié)駸嵊艚Y(jié)于下焦，不利于經(jīng)脈氣血的疏泄；腎作為先天之本，腎精的虧虛會影響到后天脾胃功能的正常發(fā)揮，從而造成氣血不足、血?？仗?，導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)甚至不孕[5]?！杜R癥指南醫(yī)案》云：“肝氣厥逆，則沖任皆病”；張躍輝等[6]認(rèn)為，肝郁是PCOS發(fā)生的重要病理變化，肝氣郁滯久而化火易造成面部痤瘡、月經(jīng)后期、月經(jīng)量少等，導(dǎo)致并加重PCOS?！杜平?jīng)綸》曰：“婦人經(jīng)水與乳，皆為脾胃所生”[7]，脾為后天之本，氣血生化之源，脾運失司則造成血海虧虛，亦使氣血壅滯、痰濕阻塞，造成女性月經(jīng)量少、痛經(jīng)、肥胖的發(fā)生，影響到內(nèi)分泌生殖的平衡。

1.2 心理應(yīng)激與PCOS相關(guān)的中醫(yī)理論基礎(chǔ)中醫(yī)學(xué)中缺少對心理應(yīng)激的準(zhǔn)確定義，但中醫(yī)學(xué)中重視“七情”“五志”，《素問·百病始生》云“喜怒不節(jié)則傷臟”，由此說明心理因素是造成疾病的重要病因。心理應(yīng)激是機體對環(huán)境及情緒變化的適應(yīng)過程中產(chǎn)生的自我保護機制，影響到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)[8]。而在中醫(yī)學(xué)中，心理應(yīng)激可以與“肝主疏泄”相對應(yīng)[9]，肝的疏泄功能具有調(diào)暢條達、升清降濁、推動氣血運行的作用，若肝的疏泄失常，則會影響沖任的充盈、腎精的輸布和脾胃氣血的化生與運行，這與PCOS的病因相契合。此外，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，女性的生殖健康有賴于腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的完整，此生殖軸以腎為主導(dǎo)、以肝為重要構(gòu)成部分[10]。慢性心理應(yīng)激使機體長期處于肝郁氣滯狀態(tài)，肝失疏泄破壞了腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的完整性從而使女性出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、排卵障礙等內(nèi)分泌失調(diào)的表現(xiàn)。有研究表明，PCOS患者多伴有顯著而持續(xù)的情緒低落、興趣缺乏、焦慮不安等郁證表現(xiàn)[11]，患者長期處于腎虛肝郁狀態(tài)下會進一步加重多毛、肥胖、不孕等PCOS表現(xiàn)，進而加重患者心理負(fù)擔(dān)，更易形成慢性心理應(yīng)激。

1.3 PCOS伴心理應(yīng)激的中醫(yī)治療腎虛是PCOS情志致病的論證基礎(chǔ)，肝氣不遂是其發(fā)病的重要誘因[12]，因此，對于PCOS伴心理應(yīng)激的治療多從肝腎論治。偏于肝郁者，常用當(dāng)歸芍藥散、開郁種玉湯、芍藥散、逍遙散等疏肝解郁，并加用佛手、合歡皮以行氣活血；偏于腎陽虛者，常用毓麟珠、右歸丸，可加用肉蓯蓉、巴戟天、淫羊藿等益腎溫陽；偏于腎陰虛者，常用左歸丸、五子衍宗丸益精填髓，并可加用阿膠、鹿角膠以養(yǎng)血補腎[13]。除此以外，長期心理應(yīng)激造成PCOS患者的夜寐欠安、食欲減退，可加用安神健脾之品如麥芽、山楂、酸棗仁等。

2 西醫(yī)學(xué)對PCOS與心理應(yīng)激的認(rèn)識

2.1 PCOS患者心理應(yīng)激狀態(tài)及心理特征長期的心理應(yīng)激狀態(tài)不僅會影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)造成或加重PCOS，而且應(yīng)激狀態(tài)下所表現(xiàn)出的緊張、焦慮、抑郁等情緒更會加重患者心理負(fù)擔(dān)，不利于身心健康。COFFEY等[14]研究表明，PCOS患者更易發(fā)生抑郁、缺乏自信，因生活壓力較大明顯感覺生活質(zhì)量下降；ELSENBRUSH等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者有明顯的強迫癥狀、人際關(guān)系緊張和抑郁等心理障礙；有研究表明，PCOS患者心理障礙主要分為2類：一是與PCOS相關(guān)的心理社會問題，如肥胖造成的身體不滿、生育和性行為問題、生活質(zhì)量問題；二是精神障礙問題，如情感障礙、嚴(yán)重抑郁障礙、焦慮障礙及禁食障礙等[16]。這些心理社會問題都會進一步加重并造成持續(xù)狀態(tài)下的心理應(yīng)激。

2.2 心理應(yīng)激對PCOS的影響PCOS的發(fā)病機制與下丘腦-垂體-卵巢(hypothalamic- pituitary-ovarian,HPO)軸密切相關(guān)。下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)，其脈沖式刺激垂體分泌卵泡刺激素(follicule-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)，F(xiàn)SH和LH作用于卵巢，使卵巢合成和分泌雌激素、孕激素和少量雄激素；雌激素、孕激素通過負(fù)反饋作用于GnRH進而調(diào)節(jié)FSH、LH的分泌。HPO軸功能異常可導(dǎo)致促性腺激素分泌失調(diào)及高雄激素血癥的發(fā)生。LH異常升高是PCOS患者HPO軸功能失調(diào)的最主要特征，高水平LH刺激卵巢卵泡內(nèi)膜細胞及間質(zhì)細胞而合成大量的睪酮和雄烯二酮；而高水平的雄激素通過負(fù)反饋抑制FSH分泌，使卵泡不能發(fā)育成熟且影響排卵前LH峰的形成，導(dǎo)致多個卵泡同步發(fā)育而無優(yōu)勢卵泡排出，從而引發(fā)或加重PCOS的發(fā)生。研究表明，心理應(yīng)激可激活下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary- adrenal，HPA)軸，通過內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)、旁分泌等多種途徑抑制HPO軸正常功能，從而影響生殖內(nèi)分泌的正常代謝[17]。目前對于心理應(yīng)激發(fā)生時促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)、KNDy信號、阿片類物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)等不同介質(zhì)信號對HPO軸的調(diào)節(jié)作用已有研究，現(xiàn)針對這幾個方面的研究進展進行闡述。

2.2.1 CRH對HPO軸的抑制作用研究報道，CRH與PCOS患者無排卵有關(guān)，CRH可直接或間接地抑制HPO軸，損傷卵母細胞的發(fā)育，從而抑制優(yōu)勢卵泡的發(fā)育和排出[18]。心理應(yīng)激發(fā)生時，HPA軸被激活，下丘腦室旁核合成和分泌CRH，CRH神經(jīng)元突觸末梢可與GnRH神經(jīng)元樹突通過直接接觸抑制GnRH的分泌[19]；同時，CRH可促進垂體前葉合成和分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenal cortical hormone，ACTH)，ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)的束狀帶和網(wǎng)狀帶，促進糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GS)和雄激素的合成。另外，ACTH可反饋性作用于下丘腦，抑制促性腺激素(gonadotropins，Gn)的分泌，從而抑制垂體分泌GnRH及卵巢分泌孕激素，導(dǎo)致雌孕激素失衡及無排卵的發(fā)生[20]。WAGENMAKER等[21]研究表明，CRH可促進GS的分泌，CRH和GS分泌過量可破壞雌二醇(estradiol，E2)正反饋機制，導(dǎo)致LH峰中斷。此外，CRH可直接作用于卵巢抑制雌孕激素的合成。

2.2.2 KNDy信號對HPO軸的抑制作用HPO軸中性激素可以反饋性調(diào)節(jié)GnRH，但GnRH神經(jīng)元并不能與性激素受體直接結(jié)合，性激素對GnRH的反饋調(diào)節(jié)由KNDy神經(jīng)元介導(dǎo)[22]。KNDy神經(jīng)元位于下丘腦的弓狀核，主要分泌神經(jīng)激肽B和強啡肽[23]，其中kisspeptin是GnRH和LH釋放的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過刺激下丘腦正中隆起的神經(jīng)元促進GnRH的分泌[24-25]；神經(jīng)激肽B通過促進kisspeptin表達而促進GnRH分泌，而強啡肽通過抑制kisspeptin來抑制GnRH分泌[25]。當(dāng)應(yīng)激發(fā)生時，HPA軸被激活，并通過減少KNDy信號表達來減少kisspeptin的分泌，從而起到對GnRH的抑制作用。

2.2.3 阿片肽對HPO軸的抑制作用阿片系統(tǒng)通過與β-內(nèi)啡肽的結(jié)合發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，弓狀核和視前區(qū)分泌的β-內(nèi)啡肽能有效抑制GnRH的脈沖式分泌[26]，當(dāng)高度壓力、抑郁、焦慮等心理應(yīng)激發(fā)生時，β-內(nèi)啡肽、腦啡肽、強啡肽等內(nèi)源性阿片類物質(zhì)顯著增加[17]，使垂體分泌FSH、LH減少，導(dǎo)致卵泡成熟障礙及無排卵。KIALKA等[27]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS女性血清中的β-內(nèi)啡肽水平顯著增高，認(rèn)為高水平β-內(nèi)啡肽可抑制HPO軸，從而造成排卵障礙，并與PCOS相關(guān)；此外，內(nèi)源性阿片類藥物可刺激催乳素的分泌，而高水平泌乳素可抑制GnRH，使LH分泌減少并抑制雌激素對下丘腦的正反饋作用，從而影響排卵[28]；同時內(nèi)源性阿片類藥物可調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的釋放，胰島素水平升高促進腎上腺、卵巢分泌雄激素，并抑制肝臟內(nèi)性激素結(jié)合球蛋白的合成，增加循環(huán)血中游離睪酮水平，誘發(fā)高雄激素血癥，從而導(dǎo)致排卵障礙和PCOS的形成[29]。

2.2.4 神經(jīng)遞質(zhì)對HPO軸的調(diào)節(jié)作用GnRH可促進多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽受體表達，而這些神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽受體可參與調(diào)節(jié)LH和FSH的釋放。心理應(yīng)激發(fā)生時，GnRH神經(jīng)元激活交感神經(jīng)通路并刺激卵巢釋放去甲腎上腺素(epinephrine，NE)，促進卵巢雄激素和孕激素的分泌，同時可使卵巢發(fā)生排卵障礙并產(chǎn)生較多小卵泡[30]；BARRIA等[31]研究證明，高水平的NE與PCOS存在正相關(guān)關(guān)系，可加重PCOS。此外，當(dāng)心理應(yīng)激發(fā)生時，腎上腺素分泌隨之增加，腎上腺素可通過α-腎上腺素能受體刺激GnRH和LH的分泌[32]。心理應(yīng)激可激活大腦多巴胺代謝，CIECHANOWSKA等[33]研究表明，D2多巴胺受體不僅影響下丘腦GnRH的釋放，而且還抑制GnRH和GnRH受體基因的表達，對泌乳素的釋放亦具有調(diào)節(jié)作用，因此，認(rèn)為多巴胺分泌與HPO軸具有明顯的相關(guān)性，高水平的多巴胺可通過調(diào)節(jié)HPO軸間接造成PCOS。慢性心理應(yīng)激可減少5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的分泌，5-HT受體在經(jīng)過腺苷酸環(huán)化酶的激活后抑制GnRH神經(jīng)元放電，使垂體分泌FSH、LH處于較平穩(wěn)的低水平狀態(tài)，影響LH峰的出現(xiàn)。當(dāng)PCOS患者心理應(yīng)激發(fā)生時，5-HT分泌減少，對GnRH的抑制減弱，從而影響性激素的分泌。

3 結(jié)語與展望

PCOS是育齡期女性常見的一種內(nèi)分泌生殖疾病，患有PCOS的女性焦慮、抑郁、心理障礙的發(fā)生率呈上升趨勢。在中醫(yī)角度，PCOS的發(fā)生與腎虛、肝郁、脾虛密切相關(guān)，而長期的肝氣郁滯、脾腎虛弱易造成慢性心理應(yīng)激，影響到腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的完整性，造成或加重PCOS；從西醫(yī)角度，心理應(yīng)激狀態(tài)下HPA軸被激活，并通過多種通路影響GnRH脈沖頻率，使HPO軸調(diào)節(jié)異常，從而導(dǎo)致或加重PCOS。同時，PCOS患者因月經(jīng)紊亂、不孕、肥胖、多毛等表現(xiàn)心理負(fù)擔(dān)加重，易處于慢性心理應(yīng)激狀態(tài)進而加重PCOS。因此，在中西醫(yī)結(jié)合治療PCOS過程中要重視女性的心理健康，改善患者的心理應(yīng)激狀態(tài)。