周 妍， 孫靜莉， 張曉梅

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 沈陽 110003

陰道上皮內(nèi)瘤變(vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN)是一種罕見的生殖道疾病，與宮頸上皮內(nèi)瘤變和外陰上皮內(nèi)瘤變相比較，由于其發(fā)病部位大多位于陰道上1/3段，因此，臨床診斷困難。但目前由于宮頸篩查的普及和陰道鏡技術(shù)的提高，使VaIN檢出率逐漸增加。目前，VaIN治療尚無公認(rèn)的較佳治療方法。光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)是指光敏劑被特定波長的光能激發(fā)后引起光化學(xué)效應(yīng)，可選擇性殺傷病變細(xì)胞。近年來，有研究顯示，PDT在治療宮頸上皮內(nèi)瘤變療效顯著[1-3]。宮頸上皮內(nèi)病變與VaIN病因相似，但關(guān)于PDT治療VaIN的報(bào)道較少。因此，本研究旨在探討5-氨基酮戊酸PDT治療VaIN的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年9月至2019年5月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院門診活檢診斷為VaIN患者26例為研究對象，年齡(48.0±7.9)歲。經(jīng)組織學(xué)病理確診為VaIN，根據(jù)2003年世界衛(wèi)生組織關(guān)于VaIN分級系統(tǒng)[4]將VaIN分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級。2012年美國醫(yī)師學(xué)會和美國陰道鏡和子宮頸病理學(xué)會首次提出二級分類法[5]，將VaIN Ⅰ歸入低級別VaIN，VaIN Ⅱ和VaIN Ⅲ歸為高級別VaIN。本研究中，低級別VaIN 18例，高級別VaIN 8例；人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染25例，HPV陰性1例；VaIN合并宮頸上皮內(nèi)病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)8例，因?qū)m頸癌行子宮切除3例，液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查陽性4例；陰道鏡下5例單發(fā)病灶，21例多發(fā)病灶。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)組織病理學(xué)確診為VaIN；(2)所有患者均行PDT治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期、對卟啉類藥物過敏或有對光過敏史、治療前患有急性下生殖道感染者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 本組26例患者均行PDT。光敏劑5-氨基酮戊酸，118 mg/支。光敏劑中加入0.5 ml注射用水，配成濃度為20%溶液。將準(zhǔn)備好的棉片浸潤于20%光敏劑溶液中，生理鹽水清潔患處，擦干后，浸濕棉片覆蓋患處，持續(xù)敷藥3～4 h。630 nm特定波長光源照射患處20～30 min，能量80～90 J/cm2。本研究中，對于VaIN合并CIN患者，分別進(jìn)行宮頸及陰道壁照射治療，10～14 d治療1次，每個(gè)部位照射6次，3次為一個(gè)療程，治療前及治療3次后進(jìn)行陰道鏡評估。對于絕經(jīng)后，陰道壁黏膜萎縮患者，行陰道鏡評估前給予陰道外用雌激素乳膏。本研究中，所有患者治療后每3個(gè)月隨訪1次，共6次，包括液基薄層細(xì)胞學(xué)、HPV及陰道鏡檢查。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察患者HPV感染及不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈，治療后3個(gè)月，復(fù)查液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查、陰道鏡及組織學(xué)檢查未見病變，持續(xù)或無HPV感染；持續(xù)存在，治療后，復(fù)查組織學(xué)結(jié)果與治療前相同；復(fù)發(fā)，治療后3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)查未見病變，半年后再次復(fù)查出現(xiàn)組織學(xué)病變；疾病進(jìn)展，治療后，復(fù)查出現(xiàn)病理升級。

2 結(jié)果

本組26例患者均進(jìn)行PDT治療2個(gè)療程，共6次。治療后，所有患者均獲得18個(gè)月的隨訪。25例患者治療3～6個(gè)月后復(fù)查細(xì)胞學(xué)、陰道鏡及組織學(xué)檢查未見異常。末次隨訪時(shí)，26例患者中，6例(23.1%)持續(xù)存在HPV感染，其中低級別VaIN 患者2例，高級別VaIN 患者4例；細(xì)胞學(xué)檢查中1例陽性，為高級別VaIN患者；陰道鏡檢查中1例陽性，單發(fā)病灶，為高級別VaIN患者；1例(3.8%)病灶持續(xù)存在(經(jīng)組織學(xué)檢查)，為高級別VaIN患者；治愈率為96.2%(25/26)，其中，低級別VaIN患者18例全部治愈，高級別VaIN 患者治愈7例。治療后，5例患者出現(xiàn)外陰瘙癢，3例患者出現(xiàn)陰道分泌物增多，3例患者出現(xiàn)照射部位疼痛，未行處置，均自行緩解。

3 討論

VAIN是發(fā)生于陰道上皮內(nèi)不同程度的不典型增生性改變，為陰道浸潤癌的癌前病變。VaIN發(fā)病率低，(0.2～0.3)/100 000[6]，低級別VAIN有自愈傾向[7]。2020年陰道上皮內(nèi)瘤變診治共識中指出，并非所有的低級別VaIN均可逆轉(zhuǎn)，甚至部分病變持續(xù)或進(jìn)展[8]。本研究中，18例低級別VaIN患者中，15例為多發(fā)病灶，3例并發(fā)宮頸病變；8例高級別VaIN患者均存在不同程度宮頸病變。有研究表明，年齡是VaIN重要的危險(xiǎn)因素，且年齡較大者更易發(fā)生，絕經(jīng)后女性是絕經(jīng)前女性的2.09倍，主要原因是由于絕經(jīng)后女性缺乏雌激素，陰道上皮菲薄，局部抵抗力下降，易被高危HPV感染[9]。有研究顯示，高危HPV感染在VaIN發(fā)生發(fā)展中起重要作用[10]。然而，在VaIN患者中，亦有HPV陰性患者。高危HPV感染對VaIN復(fù)發(fā)產(chǎn)生較大影響，尤其HPV16、18陽性患者[11]。本研究中，高危HPV感染25例，HPV陰性患者1例。有研究顯示，因CIN或?qū)m頸癌行全子宮切除術(shù)患者患VaIN的風(fēng)險(xiǎn)較高[12-13]。本研究中，因?qū)m頸癌行全子宮切除術(shù)的VaIN患者3例。目前，VaIN的治療方法包括藥物治療、物理治療及手術(shù)治療。藥物治療的不良反應(yīng)較少，適用于年輕或多灶性患者，但因療程較長，患者依從性較差[14]。手術(shù)治療的創(chuàng)傷較大，術(shù)野顯露困難，對術(shù)者要求較高，術(shù)后對患者生活質(zhì)量有一定影響。激光治療有造成臟器損傷及陰道粘連風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，應(yīng)用二氧化碳激光治療有近30%復(fù)發(fā)[15]。因此，不論哪一種療法均不能盡如人意。5-氨基酮戊酸PDT是一種藥械結(jié)合的治療方法，其原理為光敏劑選擇性聚集于病變靶細(xì)胞，在特定波長的光照射下，靶細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生氧自由基等活性因子，病變細(xì)胞凋亡，對正常組織無損傷。目前，光動(dòng)力療法應(yīng)用于生殖器及腔道尖銳濕疣的治療[16-18]。近年來，有研究顯示，光動(dòng)力療法在治療宮頸上內(nèi)瘤變的療效顯著，對于HPV清除亦有一定療效[19-20]。本研究中，所有患者均接受5-氨基酮戊酸PDT治療，治愈率為96.2%(25/26)，其中，5例患者在治療后1～2 d出現(xiàn)外陰瘙癢，3例出現(xiàn)陰道分泌物增多，3例出現(xiàn)照射部位疼痛，未行處置，均自行緩解。末次隨訪時(shí)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)及陰道鏡檢查，無復(fù)發(fā)患者.

綜上所述，5-氨基酮戊酸PDT治療VaIN的效果較佳，且安全性較好，但本研究的樣本量較少，且隨訪時(shí)間較短，今后需擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步證實(shí)。