羅婭媛， 劉 旭

1.錦州醫(yī)科大學(xué)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽 110016；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是指急性胰腺炎伴有機體臟器功能不全，或出現(xiàn)局部膿腫、假性囊腫及壞死等一系列并發(fā)癥的炎癥性疾病[1]。SAP具有急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)和生物化學(xué)改變，起病急、進展快，伴有持續(xù)(時間>48 h)的器官功能衰竭，如果后期合并感染，病死率較高[2]。有研究表明，超過70%的SAP是因膽石癥、酗酒、飽餐及高三酰甘油血癥等誘因引起，并趨于年輕化[3]。 SAP的發(fā)生是由復(fù)雜的、多因素參與的病理生理過程，胰腺自身消化是該病的主要發(fā)病機制，而大量炎癥因子過度釋放引發(fā)炎癥反應(yīng)逐級加重以及腸道細菌易位則是導(dǎo)致患者病情加重,出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、持續(xù)性器官功能衰竭(persistent organ failure POF)以致死亡的重要因素[4]。

腸道是SAP應(yīng)激反應(yīng)的重要靶器官之一。因SAP的發(fā)生而禁食時，易使腸蠕動緩慢，小腸細菌過度生長，蛋白質(zhì)及DNA合成降低，腸黏膜萎縮，繼而發(fā)生腸道屏障功能障礙、免疫功能受損，腸道菌群發(fā)生易位[5]，易位的腸道細菌可進一步刺激已活化的巨噬細胞釋放過量炎性因子，對胰腺等臟器造成“二次打擊”。若病情持續(xù)發(fā)展，可出現(xiàn)腹腔積液，胰腺及胰周組織壞死。腹水中含有大量的炎性介質(zhì)及活性消化酶，具有較強毒性，能夠破壞Cajal間質(zhì)細胞與神經(jīng)肌肉間的連接，導(dǎo)致胃腸道動力障礙，進一步加重SIRS、POF等嚴重并發(fā)癥[6]。世界衛(wèi)生組織倡導(dǎo)微生物干預(yù)治療，非病原體微生物(如益生菌)抑制病原體，使SAP治療方式發(fā)生很大轉(zhuǎn)變[7]。益生菌因其可改善腸道屏障功能、調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)、防止菌群失調(diào)及細菌易位等作用，成為治療SAP的研究熱點[8]。目前，益生菌對SAP的治療效果仍存在爭議。本研究為探討益生菌制劑輔助治療SAP的療效及可行性，對其研究進展作一綜述。

1 益生菌的作用機制

益生菌是一種活的微生物，屬腸道內(nèi)的正常菌群。當(dāng)攝入足夠量時，可對宿主發(fā)揮有益作用[9]。宿主與腸道菌群的相互作用包括3個層面，即腸腔內(nèi)、腸上皮和腸道免疫系統(tǒng)[10]。

腸腔內(nèi)，SAP患者的腸道菌群多樣性減少，雙歧桿菌等有益菌的豐度和多樣性降低，而以大腸埃希菌為主的致病菌比例增高[11]。Tan等[12]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)的SAP多器官衰竭和感染性并發(fā)癥的發(fā)生率明顯升高。益生菌代謝產(chǎn)生的有機酸可降低腸道內(nèi)pH值，削弱致病菌的毒性，并減少毒素釋放，而且益生菌產(chǎn)生的抗菌物質(zhì)如抗菌肽和細菌素可抑制致病菌生長。同時，能與腸上皮細胞結(jié)合位點競爭，進一步抑制腸道中大腸桿菌、腸球菌等致病菌群的粘附和過度繁殖，阻斷致病菌對機體的侵襲感染，并增加有益菌群數(shù)目，糾正腸道菌群失調(diào)狀態(tài)[3]。

有研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者病程早期即出現(xiàn)腸黏膜屏障損傷、通透性增加，并與患者的內(nèi)毒素血癥、疾病嚴重程度及預(yù)后相關(guān)[13]，提示腸道細菌易位可能是引發(fā)SAP感染性并發(fā)癥的重要因素[14]。益生菌能夠促進緊密連接的肌動蛋白、連接蛋白磷酸化,提高腸黏膜屏障功能[15]。補充益生菌能促進腸黏膜生長，刺激粘液素生成，維持腸道屏障的完整性，通過在腸上皮黏膜層強化“膜菌群”來增強腸道屏障功能，從而抑制致病菌及內(nèi)毒素與腸上皮結(jié)合后穿過腸壁進入血液循環(huán)系統(tǒng)及外周臟器[16]，以此糾正腸道菌群易位，避免SAP內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。

益生菌可調(diào)節(jié)抗原遞呈細胞如淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，發(fā)揮免疫保護的作用[17]。益生菌還可以通過激活巨噬細胞的吞噬活性，增強細胞免疫功能，刺激機體產(chǎn)生一系列化學(xué)物質(zhì)、細胞因子等，增強體液免疫功能，提高患者免疫力[18]。

此外，多項研究發(fā)現(xiàn)，使用益生菌制劑可發(fā)揮一系列促進健康的特性，如益生菌能夠清除腸道氧自由基，增強黏膜谷胱甘肽生物合成機制和抗氧化應(yīng)激防御機制，減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的胰腺損傷，緩解SAP患者的全身炎癥反應(yīng)[19]；還可以加強體內(nèi)糖類物質(zhì)酵解速度，產(chǎn)生醋酸及乳酸，促進腸道蠕動，增強消化功能，提高營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，進而產(chǎn)生多種生物酶及維生素，以維持機體的正常生理功能[20]；部分菌群如嗜酸乳桿菌還可通過提高機體痛閾，緩解SAP患者的內(nèi)臟性疼痛[9]。

2 益生菌的臨床使用

2.1 益生菌的菌株類型 益生菌的菌株不同，性能也不同，針對疾病設(shè)計特異性的益生菌菌株組合有可能提高其效力。目前，應(yīng)用于臨床的益生菌種類較多，而菌株的選擇是基于它們的體外抗菌和免疫調(diào)節(jié)特性。唾液乳桿菌能夠誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)途徑及抗炎細胞因子，抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生[21]。嗜酸乳桿菌和嬰兒雙歧桿菌因其抑制大腸桿菌、腸球菌生長及維持腸蠕動的能力而被選擇[22]。乳雙歧桿菌參與多種維生素的合成、吸收和利用，可保護腸黏膜屏障，改善患者病情[5]。保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌可有效分解機體內(nèi)的蛋白質(zhì)，將肽轉(zhuǎn)化成各種氨基酸，從而提高腸內(nèi)營養(yǎng)的吸收率[1]。屎腸球菌對致病菌抑制作用強，而枯草桿菌能產(chǎn)生多種消化酶、溶菌酶及抗菌化合物，促進消化、抑制致病菌，對多種抗生素具有耐藥性[23]。這些特點均有利于SAP時的應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，與單個菌株相比，不同益生菌菌種聯(lián)用，抑菌作用更為廣泛[21]。但其潛在的相互拮抗作用，可能抑制其他益生菌菌株。如植物乳桿菌會抑制其他益生菌的生長，一旦包含太多菌株，就會使益生菌的效力降低。

2.2 益生菌的使用時間及劑量 益生菌制劑治療SAP的效果越來越引起臨床醫(yī)師的重視。益生菌應(yīng)用時機的選擇會對其療效產(chǎn)生不同影響。48～72 h內(nèi)啟動益生菌為治療時間窗。有研究表明，局部炎癥反應(yīng)說明腸道黏膜已遭到破壞，在72 h內(nèi)，腸道黏膜的通透性即出現(xiàn)顯著的增加，若不采取有效的干預(yù)措施，炎癥反應(yīng)會進一步加重[9]。益生菌治療的持續(xù)時間也可能影響其治療效果。Gou等[24]發(fā)現(xiàn)，治療持續(xù)時間在15 d內(nèi)的益生菌組治療結(jié)果顯著。益生菌制劑對宿主有益還是有害可能是劑量依賴性的[25]。Plaudis等[26]發(fā)現(xiàn)，早期口服低容量益生菌制劑可改善患者腸道屏障功能，在SAP治療中具有潛在價值。

3 益生菌治療重癥急性胰腺炎

3.1 益生菌使用的有效性 有研究報道，益生菌對腸道發(fā)揮著有益作用[27]。 Olah等[28]發(fā)現(xiàn)，益生菌對SAP相關(guān)內(nèi)毒素血癥有改善作用，給予患者植物乳桿菌299治療后，感染性胰腺壞死率和手術(shù)干預(yù)率有效降低。隨后，對62例預(yù)測SAP患者進行隨機雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，接受特定配方的益生菌治療能夠使患者的SIRS總發(fā)病率及器官衰竭發(fā)生率下降、住院時間縮短[29]。這表明應(yīng)用益生菌可在一定程度上預(yù)防SAP發(fā)生器官功能衰竭。徐敏等[23]發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)胃管注入美常安(枯草桿菌、屎腸球菌二聯(lián)活菌膠囊)，能使SAP患者的腹部癥狀緩解時間，血淀粉酶恢復(fù)時間及住院時間顯著縮短，C反應(yīng)蛋白降低，SAP并發(fā)癥發(fā)生率、轉(zhuǎn)外科手術(shù)率及病死率明顯降低。表明早期應(yīng)用益生菌輔助治療SAP，可降低患者腸黏膜損傷，改善其病程及預(yù)后，這與相關(guān)研究結(jié)果一致[30-31]。有學(xué)者擴大樣本量，監(jiān)測141例SAP患者血液中的腸脂肪酸結(jié)合蛋白及聚乙烯二醇1500含量，發(fā)現(xiàn)益生菌組治療后1周兩項指標(biāo)在各時相點均開始下降，且感染引起的并發(fā)癥明顯降低。表明益生菌治療可有效減輕SAP對腸道屏障功能的損傷，降低患者腸黏膜通透性，減少炎癥反應(yīng)，縮短住院時間[32]。

3.2 益生菌的治療風(fēng)險 然而，益生菌能否作為SAP患者的常規(guī)治療應(yīng)用于臨床尚存在爭議。荷蘭急性胰腺炎研究小組在全國范圍內(nèi)開展了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入296例預(yù)測SAP的患者。發(fā)現(xiàn)多種益生菌菌株組合雖然抑制壞死胰腺中的病原體生長，減少細菌易位。但益生菌制劑并未降低SAP感染的風(fēng)險，且與患者腸缺血及病死率增加相關(guān)，提出益生菌不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用于預(yù)測為SAP的患者[33]。Sun等[34]發(fā)現(xiàn)，使用益生菌并不能降低SAP患者的感染壞死率和病死率。隨后，回顧性研究發(fā)現(xiàn)，文獻[33]納入研究的腸缺血患者是于入院前2周被診斷，且入院的1～2 d已出現(xiàn)器官衰竭[35]。表明這類患者發(fā)生腸缺血可能與益生菌無關(guān)。該研究還指出，當(dāng)益生菌用于治療預(yù)測無初始器官衰竭的SAP患者時，對腸缺血的發(fā)生率和病死率未產(chǎn)生明顯的正面或負面影響。Gou等[24]認為，延長治療時間可能會導(dǎo)致益生菌過量，這對SAP和腸屏障功能障礙的危重患者可能造成危害。對益生菌在SAP中應(yīng)用療效的隨機試驗進行薈萃分析，結(jié)果顯示，使用益生菌治療并不能降低SAP感染性并發(fā)癥發(fā)生率，對患者的病死率及外科手術(shù)干預(yù)次數(shù)也無明顯影響[36]。

4 益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療方案

隨著對SAP生物學(xué)行為的深入研究，在規(guī)范化治療的前提下，越來越多的臨床工作者發(fā)現(xiàn)單純依靠早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療無法達到長期的理想療效，而在早期腸內(nèi)營養(yǎng)時添加益生菌制劑獲得比單獨應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)更好的治療效果[37]。鄭興棱等[38]通過PubMed等多個數(shù)據(jù)庫，對2020年以前關(guān)于益生菌制劑聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療對SAP療效的隨機試驗進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)益生菌制劑治療SAP可顯著減少患者的住院時間，降低感染發(fā)生率。明顯改善白蛋白水平，縮短患者腹痛癥狀的緩解時間。一方面,早期經(jīng)鼻空腸營養(yǎng)治療對刺激胃腸激素分泌及促進腸黏膜血液循環(huán)具有積極作用，滿足機體對所需能量供給的同時，對患者的腸黏膜起保護作用；另一方面益生菌的補充可直接增加SAP腸道中有益菌數(shù)量,調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群平衡，并有效加強患者腸道屏障及胃腸道蠕動功能，且不會加劇胰腺及胰周感染風(fēng)險[39]。益生菌聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療SAP相互協(xié)同,更好地發(fā)揮臨床療效,顯著減輕患者的炎癥反應(yīng)，促進患者病情恢復(fù)[40]。

5 結(jié)語

針對益生菌的菌株性能及不同研究中使用的制劑類型和治療策略不同，致使臨床結(jié)果存在明顯差異。在今后的研究中應(yīng)完善實驗設(shè)計，加大樣本量，開展多中心、大規(guī)模、高質(zhì)量的隨機雙盲對照試驗。分析有效益生菌的菌株組合、劑量及最佳使用時間，減少試驗中的菌株差異，并要求參與者均符合SAP的共同納入-排除標(biāo)準(zhǔn)，減少選擇偏倚?？紤]到某些研究中所報告的益生菌風(fēng)險，所進行的臨床試驗應(yīng)仔細設(shè)計，避免任何潛在的有害風(fēng)險。目前，國際上對于SAP患者是否應(yīng)該使用益生菌治療尚未達成共識，未來仍需進一步探索研究。