腸道微生態(tài)與脊柱關(guān)節(jié)病的關(guān)系

張瑾，俞秋霞，俞天航，范麗怡，丁健

脊柱關(guān)節(jié)?。⊿pA）是一組系統(tǒng)性的慢性炎癥性疾病，發(fā)病率為0.2%～1.6%，特征性表現(xiàn)為中軸炎癥及外周表現(xiàn)，如不對(duì)稱性單關(guān)節(jié)或寡關(guān)節(jié)炎、指（趾）炎、附著點(diǎn)炎等，還可以出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如銀屑病、葡萄膜炎、炎癥性腸病（IBD）等。SpA 主要包括強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（ReA）、瑞特綜合征（RS）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、炎性腸病關(guān)節(jié)炎及未分化脊柱關(guān)節(jié)?。╱SpA）等類型。各種SpA 的病因與發(fā)病機(jī)制并不完全明確，盡管均與HLA-B27 密切相關(guān)，但是并不能完全解釋疾病的發(fā)生。

有研究顯示，AS患者的IBD發(fā)生率比普通健康人高5.3 倍，而高達(dá)13%的IBD 患者可發(fā)展為AS。約60%的中軸型SpA（axSpA）患者存在亞臨床腸道炎癥，其中5%～10%可發(fā)展為明確的IBD。慢性腸道炎癥往往提示與更廣泛的骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫相關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道與SpA 間的聯(lián)系，并提出“腸-關(guān)節(jié)軸理論”，成為SpA 新興的研究領(lǐng)域。

腸道微生態(tài)主要由腸道菌群和宿主的腸道環(huán)境互相作用形成，在維持腸道穩(wěn)態(tài)中起著重要的作用。人體胃腸道包含100 萬(wàn)億的細(xì)菌微生物，廣泛參與人體各種生理活動(dòng)，如營(yíng)養(yǎng)吸收、代謝調(diào)節(jié)、局部免疫等，與人體健康與疾病密切相關(guān)。腸道微生物多樣性的降低，有益菌的減少，有害微生物的過(guò)度生長(zhǎng)都可能引發(fā)不受控的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸道損傷。腸道菌群失調(diào)，增加腸道通透性，微生物暴露于黏膜免疫系統(tǒng)觸發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致不同疾病的發(fā)生。本文重點(diǎn)關(guān)注腸道微生態(tài)對(duì)SpA 的影響，并探討微生物群在SpA 治療中的潛在價(jià)值。

1 腸道微生態(tài)失調(diào)與SpA

有研究證實(shí)AS患者和健康對(duì)照組（HC）之間存在腸道微生物群的差異。Asquith 等甚至發(fā)現(xiàn)HLAB27 陽(yáng)性的HC 與HLA-B27 陰性的HC 之間腸道菌群也存在顯著差異。這提示腸道微生態(tài)的失調(diào)可能影響AS 的發(fā)生發(fā)展，而不是繼發(fā)于疾病。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HLA-B27 可能改變腸道微生物組組成，而腸道微生物群的改變?cè)赟pA 的發(fā)生發(fā)展中起了至關(guān)重要的作用。與野生型大鼠相比，HLAB27 轉(zhuǎn)基因大鼠的普雷沃氏菌種（Prevotella specie）增加，理研菌科（Rikenellaceae）相對(duì)豐度減少，HLAB27/h 2m 和h 2m 中普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）的豐度增加。HLA-B27 陽(yáng)性的無(wú)菌小鼠并不發(fā)生AS，而在進(jìn)行了腸道細(xì)菌定植后，超過(guò)80%的小鼠發(fā)展為AS 和腹瀉。不同的腸道微生物組組成也會(huì)影響AS 的腸道炎癥程度，尤其是擬桿菌種（Bacteroides specie），與B27 轉(zhuǎn)基因大鼠的腸道炎癥有關(guān)。Yin 等在AS 患者的糞便中還發(fā)現(xiàn)了與HLAB27 呈現(xiàn)的表位同源的細(xì)菌肽，這表明細(xì)菌很可能參與驅(qū)動(dòng)HLA-B27 相關(guān)的免疫反應(yīng)。

腸道微生態(tài)失調(diào)與AS患者的疾病活動(dòng)性相關(guān)。有研究證實(shí)，結(jié)腸活檢標(biāo)本中小桿菌屬（Dialister）的豐度與AS 疾病活動(dòng)性評(píng)分（ASDAS）呈正相關(guān)，糞便中活潑瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的豐度與Bath 強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性指數(shù)（BASDAI）呈正相關(guān)。腸道微生態(tài)失調(diào)也與AS患者的腸道炎癥相關(guān)。

盡管大量研究表明AS 患者存在明顯的糞便微生物群模式，但是結(jié)果并不一致。北京協(xié)和醫(yī)院一項(xiàng)研究顯示，與HC 相比，中國(guó)AS 患者糞便樣本中以擬桿菌門（Bacteroides）富集為主，并且出現(xiàn)腸道菌群基因多態(tài)性和基因種類豐度的下降。瑞典一項(xiàng)研究顯示，AS 患者糞便樣本中變形桿菌門（Proteobacteria）、腸桿菌科（Enterobacteriaceae）、桿菌綱（Bacilli）、鏈球菌種（Streptococcus species）和放線菌門（Actinobacteria）的豐度較高，而擬桿菌（Bacteroides）和毛螺旋菌科（Lachnospiraceae）的豐度較低。法國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SpA 患者的糞便樣本中存在疾病特異性微生態(tài)失調(diào)，即活潑瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的豐度較高；然而，這一結(jié)果并沒(méi)有在另一項(xiàng)研究中得到驗(yàn)證。在SpA 患者的糞便樣本中還觀察到普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）豐度有下降趨勢(shì)，體內(nèi)體外試驗(yàn)均證實(shí)該菌株具有較強(qiáng)的抗炎作用。一項(xiàng)關(guān)于銀屑病及PsA 的系統(tǒng)綜述顯示，普雷沃氏菌屬（Prevotella）、阿克曼菌屬（Akkermansia）、糞桿菌屬（Faecalibacterium）和瘤胃球菌屬（Ruminococcus）在銀屑病和PsA 中的豐度下降，其中阿克曼菌屬（Akkermansia）的減少與肥胖、代謝綜合征、年齡相關(guān)，而糞桿菌屬（Faecalibacterium）的減少亦見(jiàn)于特應(yīng)性皮炎。在ReA 患者中，則可見(jiàn)歐文氏菌屬（Erwinia）、假單胞菌屬（Pseudomonas）、沙門氏菌屬（Salmonella）、志賀氏菌屬（Shigella）和彎曲桿菌屬（Campylobacter）富集。

SpA患者生物制劑治療前后也觀察到微生物組組成的變化。一項(xiàng)針對(duì)SpA 和PsA 的研究發(fā)現(xiàn)，與HC 相比，SpA/PsA 患者具有獨(dú)特的微生物組特征，梭狀芽孢桿菌目（Clostridiales）和丹毒絲菌目（Erysipelotrichales）豐度增加，擬桿菌目（Bacteroidales）豐度較低。經(jīng)抗TNF 治療后，梭狀芽孢桿菌目（Clostridiales）豐度增加，擬桿菌目（Bacteroidales）豐度減少。有趣的是，經(jīng)抗IL-17 治療后，梭狀芽孢桿菌目（Clostridiales）豐度降低，而擬桿菌目（Bacteroidales）豐度增加。該隊(duì)列中還觀察到真菌組的變化，即在接受抗TNF 和抗IL-17 治療后，SpA/PsA 患者均表現(xiàn)為真菌類酵母菌目（Saccharomycetales）豐度增加。

目前的研究并沒(méi)有SpA特異性腸道微生物組或真菌組模式的結(jié)論性發(fā)現(xiàn)。各種研究結(jié)果的差異可能是由于宿主因素、環(huán)境因素、DNA提取方案及PCR引物選擇等技術(shù)差異造成的。通過(guò)了解這些因素，未來(lái)可以進(jìn)行更好的研究設(shè)計(jì)，以確定疾病特異性的腸道微生物群。

2 腸道微生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)異常

在健康狀態(tài)下，腸血管屏障和腸上皮屏障通常可以確保腸道內(nèi)的微生物與固有層和免疫細(xì)胞之間的分隔，這樣可避免抗原進(jìn)入血液，并阻止細(xì)菌移位。這些屏障由蛋白質(zhì)相互作用的網(wǎng)絡(luò)組成，以連接腸道上皮細(xì)胞，包括緊密連接、橋粒和黏附連接。腸道短鏈脂肪酸（SCFA）通常通過(guò)減少促炎因子和增強(qiáng)Treg細(xì)胞應(yīng)答來(lái)發(fā)揮抗炎作用，特別是丁酸鹽，可以減少細(xì)菌移位，增強(qiáng)腸道整體的屏障功能。而微生態(tài)失調(diào)已被證實(shí)可以影響SCFA 水平。據(jù)報(bào)道，將黏蛋白降解為SCFAs的黏液阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）在PsA 隊(duì)列中是缺失的，在IBD 中也較HC 的少。上皮細(xì)胞的凋亡或因微生物感染而使緊密連接受損也可造成腸道屏障的破壞。在SpA 腸道中，黏附性和侵襲性細(xì)菌的存在與緊密連接蛋白claudin 4 和封閉蛋白（occludin）的表達(dá)降低有很強(qiáng)的相關(guān)性。隨之而來(lái)的是連蛋白（zonulin）和PV1 蛋白的表達(dá)上調(diào)，前者調(diào)節(jié)緊密連接的通透性，后者則標(biāo)志著慢性腸炎條件下內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。在HLAB27 轉(zhuǎn)基因大鼠中也觀察到這些黏附性細(xì)菌的存在和occludin 的下調(diào)，這些發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)抗生素治療糾正。此外，zonulin 被認(rèn)為是誘發(fā)疾病和控制免疫細(xì)胞從腸道向關(guān)節(jié)遷移的關(guān)鍵，使用靶向zonulin 的拮抗劑可以減輕關(guān)節(jié)炎，并抑制腸道免疫細(xì)胞向滑膜組織遷移。腸道結(jié)構(gòu)的其他變化還包括上皮細(xì)胞從基底膜脫落和血管炎改變?？偠灾@些研究支持腸道微生態(tài)失調(diào)在改變SpA的腸道通透性和完整性方面發(fā)揮作用。

3 腸道微生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致的免疫異常

腸道微生態(tài)失調(diào)可導(dǎo)致SpA 的腸道通透性增加、結(jié)構(gòu)受損，微生物浸潤(rùn)由此發(fā)生，MAIT、iNKTs、ILC3 和 T 等細(xì)胞對(duì)微生物產(chǎn)物做出反應(yīng)，并觸發(fā)下游的級(jí)聯(lián)信號(hào)事件，從而誘導(dǎo)細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子應(yīng)答。其他細(xì)菌信號(hào)，如鞭毛蛋白和脂多糖（LPS），促進(jìn)IL-1、IL-6 和IL-23 的釋放，從而創(chuàng)造有利于TH17 分化的微環(huán)境?；啬c末端的潘氏細(xì)胞具有激活和放大先天免疫反應(yīng)的能力，它們被紊亂的腸道微生態(tài)激活，產(chǎn)生大量抗菌肽，同時(shí)釋放IL-23和IL-7 細(xì)胞因子，這也能誘導(dǎo)ILC3 和MAIT 細(xì)胞的分化。此外，細(xì)菌產(chǎn)物移位到淋巴系統(tǒng)，最終到達(dá)血液，甚至更遠(yuǎn)。這就是SpA 的“腸道微生態(tài)失調(diào)假說(shuō)”，解釋了為什么SpA 血清中升高的IgA 和IgG 抗體具有潛在的抗微生物活性。通過(guò)滲漏進(jìn)入機(jī)體的微生物持續(xù)存在，微生物抗原持續(xù)刺激引起腸黏膜IgA 反應(yīng)異常和炎性因子的過(guò)度表達(dá)，成為SpA 發(fā)病的重要原因之一。

4 潛在的治療方法

目前，非甾體類抗炎藥和生物制劑包括抗TNF和抗IL-17，是SpA 的主要治療藥物。隨著越來(lái)越多的證據(jù)支持腸道和SpA 之間的聯(lián)系，人們開(kāi)始關(guān)注調(diào)節(jié)腸道菌群的新療法，如抗生素，益生菌/益生元和糞便移植（FMT）。

柳氮磺胺吡啶（SASP）主要由水楊酸和一種抗生素（磺胺吡啶）組成，對(duì)外周型SpA 和IBD 均有效。IBD 患者服用SASP 后，發(fā)現(xiàn)無(wú)芽孢厭氧菌數(shù)量減少。SpA 患者服用SASP 后腸道炎癥緩解，關(guān)節(jié)癥狀改善。莫西沙星是一種氟喹諾酮類藥物，有研究顯示，莫西沙星可以顯著改善AS患者的疾病活動(dòng)性和炎癥標(biāo)志物水平。另一種抗生素利福昔明可有效阻止AS進(jìn)展，并在小鼠模型中證實(shí)可以調(diào)節(jié)腸道微生物群組成。但是這些結(jié)果都是基于小樣本量的試驗(yàn)或動(dòng)物模型，有待更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證抗生素治療SpA 的療效。

益生菌是有益活細(xì)菌和酵母的組合。益生元是促進(jìn)特定細(xì)菌生長(zhǎng)的有益纖維。在發(fā)生結(jié)腸炎、胃炎和全身炎癥的HLA-B27 轉(zhuǎn)基因大鼠中，鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）可有效改善結(jié)腸炎。另外益生元也能有效減輕HLA-B27 轉(zhuǎn)基因大鼠的結(jié)腸炎。這些都提示益生菌和益生元對(duì)疾病有潛在的調(diào)節(jié)作用。然而，在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服益生菌并不能有效治療SpA。未來(lái)的臨床研究有必要確定有益的細(xì)菌菌株，從而確定可以調(diào)節(jié)腸道菌群，并明確治療SpA 的最佳益生菌/益生元配方。

FMT通過(guò)轉(zhuǎn)移健康個(gè)體的腸道細(xì)菌和微生物來(lái)恢復(fù)腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，對(duì)難治性和復(fù)發(fā)性難辨梭菌（Clostridium difficile）感染療效顯著。FMT 在IBD、代謝性疾病和其他自身免疫性疾?。ò╝xSpA）等疾病中的應(yīng)用越來(lái)越普遍。但在最近發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)活動(dòng)性外周型PsA的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床研究中，F(xiàn)MT的效果似乎并不如安慰劑，這有待更多的研究來(lái)驗(yàn)證FMT 在SpA 中的療效。

5 結(jié)論

腸道菌群在SpA 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，明確與SpA 相關(guān)的核心微生物群，可能是治療axSpA的一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。隨著對(duì)SpA 腸道微生態(tài)系統(tǒng)的深入研究，抗生素、益生菌、益生元和FMT等潛在的治療藥物可能通過(guò)精確的微生物群調(diào)節(jié)來(lái)幫助SpA恢復(fù)正常腸道菌群，并有望實(shí)現(xiàn)axSpA治愈。有待將來(lái)進(jìn)一步研究腸道微生態(tài)的其他潛在價(jià)值，包括鑒定可以作為生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)生物制劑療效的腸道細(xì)菌，以指導(dǎo)SpA 個(gè)體化治療。在AS 前期診斷中引入標(biāo)志微生物檢測(cè)，使快速、準(zhǔn)確地診斷AS成為可能。

（參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索?。?/p>