高 銘， 李 娜， 劉 煜

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 211100）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是常見的慢性代謝性疾病。國際糖尿病聯(lián)合會最新數(shù)據(jù)顯示，截至2019年，有4.63億成年人（20～79歲）患有糖尿病，患病率為9%。其中T2DM約占所有糖尿病的90%[1]。隨著T2DM發(fā)病率的急劇升高，其發(fā)病機(jī)制已成為近年的研究重點。研究表明，遺傳因素、肥胖、胰島素抵抗、胰島細(xì)胞功能受損、氧化應(yīng)激、病毒感染、胃腸道效應(yīng)等多因素在T2DM的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[2]。近年來，腸道微生物的相關(guān)研究成為學(xué)術(shù)研究熱點。胃腸道和大腦之間的通訊途徑是腦-腸軸，其在維持胃腸道、中樞神經(jīng)和微生物系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)方面至關(guān)重要[3]，與機(jī)體疾病的發(fā)生密切相關(guān)。本文旨在探討腦-腸軸參與T2DM的可能機(jī)制，并探討與之相關(guān)的T2DM新型治療方法。

腦-腸軸的概述

人類的腸道承載著數(shù)萬億生物，包括古菌、細(xì)菌、病毒、噬菌體、真菌和原生生物等，是機(jī)體非常重要的部分。腸道與大腦之間有著緊密的聯(lián)系，美國哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)學(xué)家邁克·格爾松教授最早提出腦-腸軸的概念，也就是由腸道、腸道神經(jīng)系統(tǒng)和腸道微生物共同形成的人體第二大腦。腦-腸軸是指連接大腦和胃腸道之間的通訊途徑，參與機(jī)體的多種生理過程，包括調(diào)節(jié)機(jī)體的饑餓感和飽腹感，葡萄糖、脂肪和骨代謝，胰島素的分泌和敏感性等[4]。主要包括自主神經(jīng)系統(tǒng)途徑[如腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）和迷走神經(jīng)（vagus nerve，VN）系統(tǒng)]、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)途徑、下丘腦-垂體-腎上腺軸 （hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）途徑、代謝途徑和免疫系統(tǒng)途徑[5]。

腸道內(nèi)的微生物又稱腸道菌群,可以產(chǎn)生刺激神經(jīng)組織的化合物，如神經(jīng)遞質(zhì)[如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）]、氨基酸（如酪氨酸和色氨酸）和微生物代謝產(chǎn)物[如短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）]。這些化合物可通過門靜脈循環(huán)與宿主的免疫系統(tǒng)相互作用，直接向大腦傳遞信號。大腦的一些神經(jīng)元細(xì)胞可以通過表達(dá)各種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和G蛋白耦聯(lián)受體（G-protein coupled receptor，CPCR）接受葡萄糖信號[6]，進(jìn)而通過VN或ENS下傳到各個器官，從而調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝。另外，在神經(jīng)系統(tǒng)中，HPA軸啟動皮質(zhì)醇的合成和釋放，其參與調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫，并影響腸道屏障的完整性。此外，腸道激素、免疫介質(zhì)和中樞神經(jīng)遞質(zhì)可激活ENS神經(jīng)元細(xì)胞和VN傳入通路，從而改變腸道環(huán)境和微生物群組成。

腸道和大腦之間的雙向交流由腦-腸軸的幾種途徑介導(dǎo)。腸道通過腸內(nèi)分泌細(xì)胞（enteroendocrine cell，EEC）和腸道神經(jīng)激素[如食欲刺激素（ghrelin）、胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、腸抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）、膽 囊 收 縮 素（cholecystokinin，CCK）、酪 酪肽（peptide YY，PYY）等]、腸道微生物及其代謝產(chǎn)物（如SCFA和5-HT）、ENS和VN來檢測葡萄糖，進(jìn)而影響腦-腸軸的通訊。腸道菌群還可影響腸道屏障的完整性，從而影響信號分子從腸腔到固有層再到黏膜下層（含有ENS神經(jīng)末梢）的通道。這些信號通過腦-腸軸傳遞到大腦，大腦通過HPA軸、VN或ENS下傳到各個器官，從而調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝。

腦-腸軸與T2DM相關(guān)的五大途徑

一、自主神經(jīng)系統(tǒng)途徑

自主神經(jīng)系統(tǒng)途徑主要包括ENS和VN通路。

1.ENS在腦-腸軸中的作用：ENS由傳入神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運(yùn)動神經(jīng)元及大量腸膠質(zhì)細(xì)胞組成[7]，共同參與ENS結(jié)構(gòu)和功能的完整性，并調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動和胃腸激素分泌。ENS檢測到葡萄糖后通過腦-腸軸傳遞至大腦，從而調(diào)節(jié)腸平滑肌細(xì)胞收縮。腸平滑肌收縮減少可引起葡萄糖水平降低，這一過程可能通過下丘腦調(diào)節(jié)中樞一氧化氮（nitric oxide，NO）的釋放而發(fā)生[8]。最近的研究表明，腸內(nèi)神經(jīng)元可被葡萄糖激活而誘導(dǎo)Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的磷酸化（T2DM患者較少被磷酸化），并向VN傳遞神經(jīng)元信息，從而產(chǎn)生飽腹效應(yīng)[9]，減少食物攝入，降低肥胖和T2DM的發(fā)病率。腸內(nèi)神經(jīng)元還能感應(yīng)依賴葡萄糖的神經(jīng)激素，通過其特異性受體調(diào)節(jié)腸道對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。腸內(nèi)神經(jīng)元一旦被破壞，T2DM的患病風(fēng)險將會增加[9]。

2.VN在腦-腸軸中的作用：消化道傳入神經(jīng)（特別是VN）在調(diào)節(jié)T2DM患者的腦-腸軸功能方面起重要作用[10]。VN是腦-腸連接的主要雙向通道。證據(jù)表明，VN可以通過感知細(xì)菌代謝產(chǎn)物或通過腸道上皮內(nèi)的EEC和腸嗜鉻細(xì)胞（enterochromaffin cell，ECC）調(diào)節(jié)腸道功能。如腸道細(xì)菌的主要代謝產(chǎn)物SCFA可以通過與VN上脂肪酸受體結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道功能，包括運(yùn)動、分泌和炎癥等。此外，VN上的其他受體（如5-HT受體）也可能促進(jìn)VN作用于腸道的信號通路[11]。當(dāng)檢測到葡萄糖濃度變化時，VN將信號傳遞到外周器官（肝臟、肌肉、胰腺和脂肪組織等）參與葡萄糖代謝，通過儲存糖原和脂質(zhì)、調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌來保持血糖的穩(wěn)定。當(dāng)VN的信號傳遞通路被破壞時，便引起糖代謝紊亂，從而可能導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。

二、腸道通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)途徑產(chǎn)生大量腦腸肽參與T2DM的發(fā)病

胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞可以分泌大量腦腸肽，主要包括食欲刺激素、GLP-1、GIP、CCK、PYY等[12]。這些腦腸肽參與到腦-腸軸的信息傳遞，從而參與T2DM的發(fā)病。

食欲刺激素可以通過影響下丘腦的線粒體解耦聯(lián)蛋白，刺激下丘腦產(chǎn)生刺激食欲的次鼠相關(guān)肽（agouti related peptide，AgRP）和神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）[13]，食欲刺激素酰基化可以刺激生長激素的分泌、增加胃蠕動和胃排空以及促進(jìn)小腸運(yùn)輸，從而影響葡萄糖水平。此外，食欲刺激素的抑制可能增加葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌和提高外周胰島素的敏感性，從而改善T2DM患者的血糖水平[14]。因此，食欲刺激素可能通過引起肥胖和胰島素抵抗參與T2DM的發(fā)病。

GLP-1可以刺激腸內(nèi)和門靜脈壁上VN結(jié)節(jié)性神經(jīng)節(jié)表達(dá)GLP-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R）。當(dāng)敲除GLP-1R基因時，食物攝入、胃排空和胰島素分泌受到影響，從而引起葡萄糖代謝的紊亂?，F(xiàn)臨床上已使用GLP-1激動劑來改善患者的胰島素抵抗，從而治療T2DM[15]。

GIP能夠與GLP-1共同促進(jìn)餐后胰島素分泌。同時，抑制GIP信號可防治T2DM患者胰島素抵抗和肥胖。最近的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用GIP/GLP-1雙受體激動劑tirzepatide治療的T2DM患者體重顯著減輕，血糖和血脂亦得到控制。tirzepatideⅢ期研究將揭示GIP/GLP-1雙受體激動劑治療T2DM和肥胖的長期療效和安全性[16]。Thomas等[17]研究結(jié)果也顯示tirzepatide可顯著改善T2DM的細(xì)胞功能和胰島素敏感性。

CCK和PYY主要通過抑制胃排空，刺激胰島素和膽汁的分泌來降低餐后血糖。CCK的生物活性形式主要包括CCK-8、CCK-22、CCK-33、CCK-58，受體主要有CCK受體1（cholecystokinin receptor 1，CCK-1R）和CCK-2R[18]。機(jī)體缺乏CCK-1R表達(dá)會表現(xiàn)為高攝食、肥胖和高血糖。Ahrén等[19]研究表明，CCK-8在健康受試者和T2DM患者中均發(fā)揮抗糖尿病作用，可能通過直接的胰島效應(yīng)產(chǎn)生促胰島素作用。同時，注入CCK-8沒有任何不良反應(yīng)，為一種潛在的治療T2DM方法。此外，PYY可與GLP-1聯(lián)合治療肥胖，共同抑制腸道蠕動，改善葡萄糖代謝，減輕胰島素抵抗[20]，從而改善T2DM患者的臨床表現(xiàn)。

因此，食欲刺激素、GLP-1、GIP、CCK-8、PYY等腸道激素與T2DM密不可分，可作為治療肥胖和T2DM的藥理學(xué)新靶點。

三、HPA軸

HPA軸在調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌通路中起重要作用，包括調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、參與應(yīng)激過程和影響血管通透性。在應(yīng)激狀態(tài)下，下丘腦室旁核分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（corticotropin releasing hormone，CRH）進(jìn)入大腦，觸發(fā)釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，然后啟動皮質(zhì)醇的合成和釋放，調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫信號反應(yīng)，進(jìn)而影響腸道屏障的完整性。在此過程中，下丘腦釋放的CRH是調(diào)節(jié)腦-腸軸最關(guān)鍵的信使[21]，可抑制胰島細(xì)胞的凋亡，調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，并且調(diào)節(jié)靶細(xì)胞和器官對葡萄糖的攝取和利用。動物實驗表明，CRH家族多肽可以改善糖尿病動物的腎損傷[22]。在T2DM患者中，HPA軸會出現(xiàn)過度活躍的狀態(tài)，導(dǎo)致功能性高皮質(zhì)醇血癥[23]，并加重腸道屏障和腸道菌群的破壞，從而引起惡性循環(huán)。因此，保證HPA軸的完整性是改善T2DM的重要內(nèi)容之一。

四、機(jī)體通過代謝途徑參與T2DM的發(fā)生發(fā)展

1.SCFA：SCFA是腸道細(xì)菌代謝的主要產(chǎn)物之一，主要由腸道雙歧桿菌和乳酸菌產(chǎn)生。SCFA是腸道菌群向T2DM患者的內(nèi)分泌和代謝調(diào)節(jié)通路發(fā)出信號的重要信使[24]。

SCFA參與調(diào)節(jié)糖攝入的機(jī)制主要有：①作用于胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，刺激腸道激素的分泌（包括CCK、GLP-1和PYY），進(jìn)而調(diào)節(jié)血糖；②作用于VN末梢受體GPCR，觸發(fā)腸道分泌GLP-1，從而抑制胰島素介導(dǎo)的脂肪堆積，減輕胰島肥大并提高胰島素敏感性[25]。還可以啟動糖異生，將葡萄糖飽和信號傳遞到大腦；③作用于免疫細(xì)胞，影響樹突細(xì)胞的功能和T細(xì)胞增殖，抑制核因子（nuclear factor，NF）-κB的激活，表現(xiàn)出抗炎作用[26]。這些機(jī)制表明SCFA及其受體是治療肥胖和T2DM的潛在靶點。

2.5-HT：神經(jīng)遞質(zhì)5-HT主要由ECC分泌，是大腦、腸道和腦-腸軸信號的關(guān)鍵參與者之一[27]。ECC釋放的5-HT與腸道菌群之間存在雙向關(guān)系，5-HT能增加特定微生物群的定植，而微生物群又能增加ECC的數(shù)量。5-HT能刺激結(jié)腸的VN且與ENS神經(jīng)元受體相互作用，以調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動，并促進(jìn)胃排空。5-HT釋放后也可進(jìn)入血液循環(huán)，影響血糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)代謝[28]。當(dāng)各種因素破壞5-HT的分泌和作用時，便會增加代謝性疾?。ㄈ鏣2DM、肥胖等）的發(fā)病風(fēng)險。因此，5-HT-微生物群軸可能成為治療T2DM的新靶點。

3.膽汁酸：膽汁酸參與T2DM的發(fā)生、發(fā)展主要表現(xiàn)在兩方面。一方面，膽汁酸不僅促進(jìn)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和腸道吸收，同時也是炎癥因子和信號分子，可以有效激活細(xì)胞信號通路，調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝；另一方面，膽汁酸通過激活一些受體而提高糖耐量、胰島素敏感性和能量代謝，包括類法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）、孕烷X受體（pregnane X receptor，PXR）和GPCR。Wu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，治療T2DM的一線藥物二甲雙胍能夠通過抑制腸道FXR而影響膽汁酸水平。降糖藥物阿卡波糖可以通過改變腸道菌群組成而影響膽汁酸代謝，從而影響T2DM患者的預(yù)后[30]。此外，T2DM患者服用膽汁酸也會反過來影響腸道菌群的組成，并通過腦-腸軸反饋至大腦而作用于相應(yīng)的器官組織。

五、免疫系統(tǒng)參與T2DM的低度炎癥反應(yīng)

低度炎癥反應(yīng)是T2DM患者的發(fā)病機(jī)制之一。炎癥反應(yīng)是機(jī)體對高血糖的免疫反應(yīng)以及脂肪組織產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)作用的結(jié)果，這種低水平的慢性炎癥會加劇脂肪組織炎癥和外周胰島素抵抗，從而導(dǎo)致高血糖[31]。此外，腸道可以通過釋放SCFA或誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞釋放信號因子[如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β]，以激活腸道巨噬細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)白介素-1（interleukin-1，IL-1）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生，引起機(jī)體的低炎癥反應(yīng)[7]。

高血糖會通過抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和減弱免疫細(xì)胞的吞噬作用導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能紊亂，從而無法控制病原體在糖尿病患者中的擴(kuò)散，因此T2DM患者更容易感染[32]。此外，有研究表明，在T2DM小鼠中使用外源性胰島素可能會增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，以增強(qiáng)對病原體的防御作用[33]。由此可見，免疫系統(tǒng)途徑在T2DM的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。

腦-腸軸與T2DM的相關(guān)性已成為近些年研究熱點。腦-腸軸在神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝、腸道菌群、免疫等多方面參與T2DM的發(fā)生、發(fā)展。腸道可能通過影響葡萄糖攝取、胃腸運(yùn)動和腸道微生物代謝來干擾腦-腸軸的信號通路，從而導(dǎo)致機(jī)體的胰島素抵抗和糖代謝紊亂?；谏鲜瞿X-腸軸之間通路機(jī)制的討論，目前已有相關(guān)的T2DM治療策略：GLP-1激動劑和GIP/GLP-1雙受體激動劑。此外，改善T2DM臨床癥狀的方法有很多，包括食欲刺激素抑制劑、CCK-8、PYY、SCFA、5-HT和膽汁酸的運(yùn)用，維持自主神經(jīng)系統(tǒng)通路和HPA軸的完整性以及增強(qiáng)機(jī)體的免疫等。

腦-腸軸參與T2DM發(fā)病的機(jī)制較為復(fù)雜，未來仍需開展更多相關(guān)的臨床研究和基礎(chǔ)研究，以得到更多治療T2DM的新方案。