鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑對于未合并2型糖尿病的心力衰竭患者治療的研究進展

楊宜恒 鄭振中

(南昌大學第一附屬醫(yī)院心內科，江西 南昌330006)

心力衰竭是各種心臟結構性或功能性疾病的終末階段，具有較高的發(fā)病率以及死亡率。雖然目前在治療心力衰竭當中已有多種藥物的運用，例如醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑及β受體阻滯劑等，規(guī)范合理的治療也能取得一定的療效，但不得不承認對于控制心力衰竭患者的再住院率和死亡率仍不太理想，甚至有上升趨勢[1]。因此一種全新的藥物來改善這種窘境顯得極為迫切。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i)是一種新型降糖藥物，因其具有多重心血管保護作用，而被廣泛用于2型糖尿病合并心血管疾病的患者，特別是合并心力衰竭的患者[2]。因SGLT2i的多重血管保護作用，讓人不得不聯(lián)想到該藥物能否運用到更為廣泛的心血管疾病患者，使得未合并2型糖尿病的患者也能獲益?，F(xiàn)重點闡述對于未合并2型糖尿病的心力衰竭患者的臨床療效以及改善心力衰竭可能的機制。

1 可能的作用機制

1.1 改善心肌能量代謝

最近一項研究證明了優(yōu)先酮代謝的益處，該研究表明，酮代謝與安慰劑相比具有有益的血流動力學效應，可以增加心輸出量和左室射血分數(shù)[3]。SGLT2i則通過多種可能的途徑增加酮體的含量，包括提高胰高血糖素水平以及減少酮體通過腎臟的排泄等[4-5]。此外，具有正性肌力和抗心律失常作用的胰高血糖素分泌的增加，可能有助于改善心臟泵血的效率和穩(wěn)定性[6]。在一項動物模型研究[7]中，將未患糖尿病的豬隨機分配到依帕列凈組和安慰劑組，在通過心臟磁共振成像和超聲心動圖進行評估后，發(fā)現(xiàn)依帕列凈組的心肌燃料代謝轉移至酮體，左室收縮功能改善并減輕不利的左室重塑。從而說明SGLT2i對心臟功能的有益作用可以通過增加心肌酮利用來解釋。

1.2 降低心室前后負荷

SGLT2i通過滲透性利尿和利鈉等作用來減少心力衰竭患者容量超負荷，從而有助于改善心臟功能。主要機制是通過阻斷近曲小管中的SGLT2受體，從而使得葡萄糖的重吸收受到抑制，導致這些本應被重吸收的葡萄糖留在腎小管中通過滲透濃度梯度吸引水[8]。一方面，SGLT2i具有滲透性利尿的作用；另一方面，它還能促進鈉的排泄。腎小球濾過鈉的60%～70%被近曲小管重吸收，SGLT2受體負責近曲小管的鈉重吸收約5%，因此SGLT2i具有促進利鈉的作用。

與傳統(tǒng)的利尿劑相比，SGLT2i具有顯著的優(yōu)勢。SGLT2i減少組織間容量比血管內容量大得多，從而誘導其利尿作用，而常規(guī)利尿劑則相反。大部分心力衰竭患者主要是因為心輸出量低而導致動脈充盈不足，此時出現(xiàn)血壓降低。如果這時使用常規(guī)利尿劑可能會導致動脈充盈量進一步減少，低血壓的表現(xiàn)更加明顯，從而加重病情。SGLT2i這一獨特特征被認為可以避免在心力衰竭進展中的代償性神經激素和交感神經激活[9]。且該藥物有別于其他利尿劑還在于能夠降低尿酸水平[10]。諸如呋塞米、氫氯噻嗪這類常規(guī)利尿劑會增加尿酸，而SGLT2i通過近曲小管內的葡萄糖轉運蛋白9促進尿酸的排泄，使血漿尿酸減少10%～15%[11]。此外SGLT2i對血漿電解質影響較小，不會引起血鉀的丟失[12]。

1.3 在心肌鈉氫交換中的作用

在心力衰竭狀態(tài)下，心肌細胞鈉氫交換體1的活性增加[13]，這可導致細胞內鈉、鈣水平升高[14]。細胞內鈉和鈣的升高會通過激活線粒體鈉鈣交換體來降低線粒體鈣水平，從而促進心律失常并誘導氧化應激[15-16]。盡管在心臟組織中未明確表達SGLT2受體，但已表明SGLT2i可通過未知機制抑制心肌細胞上的鈉氫交換體1[17]，恩格列凈最近被證明可通過抑制離體兔和大鼠心室心肌細胞中的鈉氫交換體1來降低細胞內鈉、鈣離子水平，同時增加線粒體鈣離子的濃度[17]。此外在一項研究中首次證明恩格列凈、達格列凈和坎格列凈能抑制心臟鈉氫交換體1，并降低心肌細胞鈉離子濃度[18]。使用目前已知鈉氫交換體抑制劑例如阿米洛利的臨床研究表明，可表現(xiàn)出患者射血分數(shù)提高、收縮末期容積減少以及局部室壁運動異常的改善[19-20]。這支持SGLT2i抑制鈉氫交換體從而減少心肌細胞鈉離子濃度對抗心力衰竭的潛在作用。因為在心臟組織中未明確表達SGLT2受體，關于SGLT2i抑制心肌細胞上的鈉氫交換體1的具體機制有待進一步研究。

1.4 改善心肌纖維化和心室重塑

成纖維細胞是人心臟中主要的細胞類型，與心臟結構和功能方面密切相關。當受到纖維化途徑的刺激時，成纖維細胞變成活化的成肌纖維細胞，分泌成纖維細胞外膜蛋白并重塑局部細胞外基質網絡。當長期處在這種情況下，可能會導致心肌纖維化和結構性心臟重塑[21-22]。在一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可通過限制成纖維細胞的活化而直接減弱該細胞介導的細胞外基質的重塑[23]。這些發(fā)現(xiàn)與最近的動物研究一致，在一項小鼠的實驗中，研究結果顯示恩格列凈的使用與安慰劑相比可減少心肌間質纖維化以及結構重塑，這種作用可能會降低左室質量，改善舒張功能[24]。

1.5 保護腎臟

保持良好的腎功能對于心力衰竭患者尤其重要，以避免容量超負荷和利尿阻力。心臟和腎臟的功能之間存在復雜的關系，一個器官的功能障礙通?？衫^發(fā)性地導致另一個器官的功能障礙，此類作用稱為心腎綜合征[25]。SGLT2i誘導的腎臟保護作用尚未完全闡明，可能有多種因素。一方面腎近曲小管中SGLT2受體的阻滯增加了排鈉利尿，從而減少了心房鈉尿肽，引起腎入球小動脈的血管收縮。另一方面，致密斑能感受到管狀液中鈉離子濃度的增加，它通過腺苷介導的腎入球小動脈的收縮和抑制腎小球旁細胞釋放腎素來激活管-球反饋，從而引起腎出球小動脈舒張，傳入血管收縮與傳出血管舒張相結合可降低腎小球內靜水壓，因此可以保護腎臟[14]。恩格列凈被證明在小鼠模型中具有腎臟保護作用，可改善蛋白尿和腎小球的損傷[24]。

1.6 誘導心外膜脂肪減少

心外膜脂肪是位于心肌和心包內臟層之間的脂肪組織，具有多種局部和全身作用[26]。

在肥胖的個體中，過多的心外膜脂肪會導致兩個心室的質量增加，從而增加心臟的工作需求并導致左心室肥大。此外，心外膜脂肪的厚度與心肌脂質含量呈正相關，并可能影響心肌細胞功能[27]。因此，心外膜脂肪積聚被認為是心力衰竭人群可能的預后標志。最近研究表明，坎格列凈、達格列凈和魯格列凈這一類SGLT2i具有誘導心外膜脂肪減少的能力，從而為改善心力衰竭的預后提供了一種可能的機制[28-30]。

2 臨床證據

Petrie等[31]進行了雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，以評估達格列凈在有或無2型糖尿病的射血分數(shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者中的療效以及安全性。該研究從20個國家和地區(qū)招募了4 744例心力衰竭的患者，其中2 605例患者無糖尿病。主要結局是心力衰竭加重或心血管死亡。結果顯示，與安慰劑相比，達格列凈使未合并2型糖尿病的HFrEF患者發(fā)生主要結局的風險降低了27%(HR=0.73)，使合并2型糖尿病的HFrEF患者發(fā)生主要結局的風險降低了25%(HR=0.75)。在堪薩斯城心肌病問卷調查評分中，未合并2型糖尿病患者中位數(shù)79.2(61.5～91.7)分顯著高于合并2型糖尿病患者的中位數(shù)75.0(56.3～91.7)分。該研究提示，達格列凈可降低未合并糖尿病的HFrEF患者的心力衰竭加重或心血管死亡的風險，改善患者預后，提高生活質量，其療效可能與合并糖尿病的HFrEF患者相一致甚至更好。進一步說明了達格列凈對HFrEF患者的益處與其降低血糖無關。值得一提的是，該研究顯示達格列凈可降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白，但對非糖尿病患者無此作用，在另一項研究中也發(fā)現(xiàn)了上述作用[32]，說明在非糖尿病的心力衰竭患者中使用達格列凈不會出現(xiàn)嚴重的低血糖事件，且該研究也表明不會出現(xiàn)嚴重的腎功能惡化，說明達格列凈對于未合并2型糖尿病的HFrEF患者安全性較好。

Packer等[33]也進行了一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，使用的SGLT2i是恩格列凈。該試驗入選了3 730例HFrEF的患者，其中1 874例患者無糖尿病。主要結局是心血管死亡或是因心力衰竭加重的綜合結果。研究結果顯示，恩格列凈使未合并2型糖尿病的HFrEF患者發(fā)生主要結局的風險降低了22%(HR=0.78)，使合并2型糖尿病的HFrEF患者發(fā)生主要結局的風險降低了28%(HR=0.72)。研究提示患者無論有無2型糖尿病，恩格列凈均可降低HFrEF患者的心力衰竭加重或心血管死亡的風險。另外該研究顯示無論患者有無2型糖尿病，恩格列凈均能延緩腎功能惡化，這對于早期腎功能不全的HFrEF患者來說是一個福音。在該研究中并未發(fā)現(xiàn)明顯的安全性問題，例如低血壓、血容量不足、嚴重的腎功能不全、心動過緩、嚴重的低血糖事件和高鉀血癥，說明恩格列凈對于未合并2型糖尿病的HFrEF患者整體安全性較好。

Li等[34]進行了一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析，以評價SGLT2i在心力衰竭患者中的作用和安全性。該研究入選了7項隨機、安慰劑對照試驗，總共14 113例患者，平均年齡66歲，女性患者占27.6%，糖尿病患者占58.9%，結果提示SGLT2i與安慰劑相比顯著降低了心血管死亡率或因心力衰竭再住院率(RR=0.773，95%CI0.719～0.831，I2= 8.1%)、因心力衰竭再住院率(RR=0.722，95%CI0.657～0.793，I2=15.4%)、腎功能嚴重下降發(fā)生率(RR=0.673，95%CI0.549～0.825，I2=17.7%)和嚴重不良事件發(fā)生率(RR=0.867，95%CI0.808～0.930，I2=0.0%)，并且對合并及未合并糖尿病的患者來說分析結果較一致。說明了無論患者是否合并糖尿病，SGLT2i的治療均有助于改善心力衰竭患者的心血管和腎臟結局。

3 小結

SGLT2i是一類獨特的降糖藥物，它不僅具有降血糖的作用，而且無論患者是否合并2型糖尿病，其對改善心力衰竭預后也能發(fā)揮作用。目前，最新的相關指南已推薦將SGLT2i用于心力衰竭的一級和二級預防[35]。本文概述了SGLT2i使得未合并2型糖尿病的心力衰竭患者獲益的幾種潛在機制及臨床證據，后續(xù)還有更多的研究來豐富SGLT2i改善心力衰竭的臨床證據及理論依據，從而為SGLT2i應用于更為廣泛的心力衰竭患者打下堅實基礎。