李 芳， 陸志強

1. 復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廈門 361015 2. 復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200032

1 Kennedy病伴雄激素不敏感者比例較高

既往認為Kennedy病的主要表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉癥狀，雄激素不敏感僅作為次要臨床表現(xiàn)，實際上Kennedy病患者常表現(xiàn)為雄激素不敏感。在美國，7%該病患者存在乳房發(fā)育，9%患者總睪酮水平升高，4%患者睪酮水平降低[1]。在法國，80%患者存在部分雄激素不敏感表現(xiàn)，其中男性乳房發(fā)育最為常見，占73%；86%患者存在性激素水平異常，68%患者睪酮水平升高[2]。在我國，34.8%患者存在男性乳房發(fā)育，50%患者雌激素水平升高，14%患者睪酮水平降低，17%患者睪酮水平升高[3]。雖然大多數(shù)Kennedy病患者在神經(jīng)內(nèi)科被診斷，但神經(jīng)肌肉癥狀并非Kennedy病患者就診的唯一因素，雄激素不敏感表現(xiàn)也為患者首次就診的原因之一。Battaglia等[4]報道1例僅有內(nèi)分泌異常的Kennedy病病例。該患者59歲時仍無明顯神經(jīng)肌肉癥狀，而因糖尿病、高脂血癥、睪丸萎縮、乳房發(fā)育及血肌酸激酶水平升高就診，無運動神經(jīng)元病家族史，無神經(jīng)肌肉癥狀及體征，肌電圖提示神經(jīng)源性肌電改變，最后因基因測序發(fā)現(xiàn)雄激素受體(androgen receptor，AR)基因第一外顯子內(nèi)三核苷酸胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤(CAG)序列重復43次而確診。

2 Kennedy病患者雄激素不敏感的臨床表現(xiàn)

AR基因對男性胚胎時期第一性征的發(fā)育及青春期第二性征的發(fā)育均有重要作用。目前發(fā)現(xiàn)的AR基因突變共1 000余種，其中大多數(shù)突變可導致雄激素不敏感綜合征(androgen insensitivity syndrome，AIS)，且AIS患者常伴性腺發(fā)育異常[5]。Kennedy病患者雄激素不敏感癥狀多表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育、性功能減退、睪丸萎縮、不育等，合并生殖器形態(tài)異常者少見。Ogata等[6]報道1例患者出生時陰莖短小伴尿道下裂，曾行尿道下裂手術治療。該患者11歲時，陰莖長度低于同年齡平均水平，無神經(jīng)肌肉癥狀及相關家族史?；驕y序結果提示，AR基因第一外顯子內(nèi)CAG重復44次，其余位點未發(fā)現(xiàn)突變；家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該患者母親及姐姐均為致病基因攜帶者。由此推測，AR基因內(nèi)CAG重復次數(shù)的增加影響了胚胎的性腺發(fā)育，導致患者外生殖器形態(tài)異常。另外1例Kennedy病患者29歲時出現(xiàn)明顯的神經(jīng)肌肉癥狀，而其出生時合并外生殖器異常，并相繼出現(xiàn)了乳房發(fā)育、胡須減少、睪丸萎縮、性功能減退等表現(xiàn)。基因測序發(fā)現(xiàn)，AR基因第一外顯子內(nèi)CAG重復68次，超過Kennedy病患者常見的CAG重復次數(shù)(38～62次)。該患者AR基因其他位點未見突變，考慮外生殖器異常與CAG重復序列的異常增多相關[7]。結合既往報道發(fā)現(xiàn)，Kennedy病患者雄激素不敏感表現(xiàn)的嚴重程度個體差異大：表現(xiàn)輕微者可僅有乳房發(fā)育、性功能減退、不育、睪丸萎縮等；嚴重者則表現(xiàn)為外生殖器形態(tài)異常。個體雄激素不敏感嚴重程度目前尚無法預測。

3 Kennedy病患者AR基因突變的影響范圍

AR在人體表達范圍廣泛，基因突變對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響不僅局限于性腺，對于下丘腦-垂體-性腺軸的上游也產(chǎn)生一定影響。AR蛋白表達于下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)的神經(jīng)元，參與GnRH與雄激素的反饋調(diào)節(jié)[8]。Kennedy病患者下丘腦神經(jīng)元胞質和胞核內(nèi)均存在異常AR蛋白的彌漫性聚集并伴有包涵體形成[9]。由此推測，異常AR蛋白表達導致分泌GnRH的神經(jīng)元功能障礙，引起GnRH分泌異常，AR基因突變對下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能產(chǎn)生影響。

AR基因突變對垂體也存在影響。雖然Kennedy病患者垂體內(nèi)無明顯異常AR蛋白聚集[9]，但垂體對雄激素的敏感性下降的依據(jù)客觀存在。Kennedy病患者由于雄激素抵抗，促性腺激素代償性分泌增多，導致睪酮水平和促黃體素水平同時升高。磁共振檢查發(fā)現(xiàn)，Kennedy病患者垂體體積明顯大于健康人[10]，可能是由于促性腺激素代償性分泌增多導致垂體增生肥大。既往對患者進行GnRH興奮試驗的報道不多[2, 6]。在這些報道中，GnRH興奮后常出現(xiàn)促黃體素反應性增高。垂體對外源性GnRH反應性增加，間接提示垂體對雄激素的敏感性下降。此外，Kennedy病患者口服雄激素不能抑制促黃體素的升高，也提示垂體對雄激素的敏感性下降[11]。

AR蛋白廣泛表達于生殖系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，AR基因突變引起內(nèi)分泌異常的機制較復雜，可能與AR基因突變后轉錄活性下降有關[12]。神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)異常在Kennedy病發(fā)生發(fā)展中的作用仍待進一步研究。

4 AR基因異常導致Kennedy病的發(fā)病機制

AR基因突變導致的疾病分為功能缺失性疾病和功能獲得性疾病[5]。Kennedy病患者體內(nèi)突變AR蛋白構象改變，異常蛋白的沉積和包涵體的形成對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用[13]。突變AR蛋白毒性作用的產(chǎn)生依賴于雄激素，因此疾病臨床表現(xiàn)僅在男性患者中出現(xiàn)，且神經(jīng)肌肉癥狀在青春期后才逐漸出現(xiàn)，隨年齡增長而逐漸加重，相同年齡段患者神經(jīng)肌肉癥狀嚴重程度大致相同。藥物去勢治療能改善Kennedy病患者及模型小鼠的運動障礙，并減輕細胞核內(nèi)突變AR蛋白的沉積程度[14]。因此，既往將Kennedy病歸為AR基因突變導致的功能獲得性疾病。但Kennedy病患者雄激素不敏感的表現(xiàn)，特別是第一性征的改變，并不支持將Kennedy病僅歸類于AR基因突變導致的功能獲得性疾病。AR蛋白對男性胚胎時期第一性征的發(fā)育有至關重要的作用。AR基因突變使蛋白結構異常，影響AR蛋白正常功能的發(fā)揮，導致患者雄激素不敏感。因此，Kennedy病也是AR基因功能缺失性疾病?；颊叱霈F(xiàn)雄激素不敏感表現(xiàn)的年齡無特定規(guī)律，部分患者在青春期后出現(xiàn)男性乳房發(fā)育等，部分患者則在胚胎時期就出現(xiàn)第一性征發(fā)育異常[6-7]，而另一些并不出現(xiàn)明顯雄激素不敏感癥狀。由此推測，雄激素不敏感發(fā)生與否及嚴重程度與年齡無關。但是由于目前相關報道及納入的患者數(shù)量有限，需更多病例驗證。Kennedy病的神經(jīng)肌肉癥狀可用功能獲得性疾病解釋，而雄激素不敏感表現(xiàn)用功能缺失性疾病解釋更為合理。因此，Kennedy病不僅是AR基因突變導致的功能獲得性疾病，同時也是AR基因突變導致的功能缺失性疾病。

5 Kennedy病患者雄激素不敏感表現(xiàn)的鑒別診斷

Kennedy病患者的雄激素不敏感表現(xiàn)需與下述內(nèi)分泌疾病相鑒別。(1)AIS：該病是AR基因突變導致的功能缺失性疾病，在合并染色體異常的不孕不育患者中，AIS占0.71%[15]。AIS根據(jù)臨床表現(xiàn)，可分為完全性AIS(CAIS)和部分性AIS (PAIS)。CAIS患者染色體核型為46,XY的個體呈女性表現(xiàn)型，一般不合并神經(jīng)肌肉癥狀，鑒別診斷不難。PAIS患者常有尿道下裂、陰莖短小、隱睪、睪丸小、無精子等表現(xiàn)，可僅有乳房發(fā)育或不育，患者一般不出現(xiàn)神經(jīng)肌肉癥狀，基因測序有助于判斷基因異常位點。(2)男性乳房發(fā)育癥：該病可分為生理性、病理性、特發(fā)性3類。生理性乳房發(fā)育有3個年齡高峰，即新生兒期、青春期、老年期；病理性乳房發(fā)育主要原因有睪酮缺乏、雌激素產(chǎn)生增加、藥物作用；特發(fā)性乳房發(fā)育指原因不能明確、各種激素測定均在正常范圍內(nèi)的患者，在男性乳房發(fā)育患者中約占85%。生理性及特發(fā)性男性乳房發(fā)育患者一般不合并神經(jīng)肌肉表現(xiàn)，無神經(jīng)肌肉疾病家族史；病理性乳房發(fā)育可有相應疾病的臨床表現(xiàn)。詳細的病史采集及輔助檢查有助于鑒別診斷Kennedy病與AIS、男性乳房發(fā)育癥。

綜上所述，Kennedy病是由于AR基因突變導致的疾病，患者常因神經(jīng)肌肉癥狀就診。既往對患者的內(nèi)分泌異常表現(xiàn)認識不足，導致誤診。Kennedy病患者存在雄激素不敏感表現(xiàn)者較多，主要表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育、性功能減退、不育、睪丸萎縮等，生殖器形態(tài)異常者少見。AR基因突變不僅引起外周組織雄激素不敏感表現(xiàn)，對下丘腦-垂體-性腺軸的內(nèi)分泌腺體均能產(chǎn)生一定影響。異常AR蛋白堆積導致神經(jīng)肌肉癥狀的發(fā)生，同時AR蛋白正常功能的缺失導致雄激素不敏感表現(xiàn)。需將Kennedy病的雄激素不敏感表現(xiàn)與一些內(nèi)分泌疾病進行鑒別，神經(jīng)肌肉異常和內(nèi)分泌異常并存是其重要診斷依據(jù)，最終診斷仍需AR基因測序結果。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。