氫氣醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究的進(jìn)展

(山東醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，山東 臨沂 276000)

作為宇宙中分子量最小的一種物質(zhì)，氫氣能夠比較容易地穿過(guò)細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)，如細(xì)胞膜、線粒體膜和核膜，從而發(fā)揮生物學(xué)作用。目前的細(xì)胞、動(dòng)物和臨床試驗(yàn)均已證明，氫氣對(duì)心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、腫瘤性疾病具有治療作用。關(guān)于氫氣發(fā)揮生物學(xué)作用的機(jī)制，比較經(jīng)典的理論是氫氣選擇性清除自由基。但這一理論存在一定的局限性，目前關(guān)于氫氣作用機(jī)制的研究仍在不斷的探索當(dāng)中。

1 氫氣的生物學(xué)作用

1.1心血管系統(tǒng)疾病 氫氣干預(yù)對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)及體外循環(huán)的影響近來(lái)較為學(xué)者所關(guān)注。Katsumata等將行PCI治療的20名ST段抬高性心肌梗死患者分為兩組，治療組在PCI期間吸入1.3%氫氣和26%氧氣的混合氣體，對(duì)照組只吸入26%氧氣，術(shù)后6個(gè)月，治療組左心室重構(gòu)顯著改善，左室射血容量指數(shù)和左室射血分?jǐn)?shù)明顯高于對(duì)照組[1]。俄羅斯學(xué)者的臨床試驗(yàn)證明，氫分子可以作為一種有效和安全的抗氧化劑用于心臟手術(shù)[2]。

1.2呼吸系統(tǒng)疾病 近來(lái)，氫氣干預(yù)對(duì)新冠肺炎的影響成為研究的焦點(diǎn)之一。Guan等在7個(gè)醫(yī)院的多中心臨床試驗(yàn)中，46名經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的新型冠狀病毒患者為對(duì)照組，只接受標(biāo)準(zhǔn)治療；實(shí)驗(yàn)組44名患者除了標(biāo)準(zhǔn)治療外，每日吸入66%氫氣和33%氧氣的混合氣，直到解除隔離。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組呼吸困難指數(shù)、咳嗽指數(shù)、胸悶、胸痛均改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，尤其重要的是，實(shí)驗(yàn)組靜息血氧飽和度得到了顯著提高[3]。膿毒血癥是臨床危急重癥之一。Qian等研究結(jié)果表明，早期應(yīng)用氫氣可以通過(guò)啟動(dòng)體內(nèi)的氧化應(yīng)激調(diào)控系統(tǒng)，快速激活硫氧還蛋白1，抑制下游炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)和凝血因子Ⅲ的表達(dá)，從而發(fā)揮器官保護(hù)作用，顯著抑制脂多糖誘發(fā)的小鼠膿毒癥肺損傷并降低死亡率[4]。

1.3神經(jīng)系統(tǒng)疾病 帕金森病是神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病。近來(lái)的研究表明，氫氣對(duì)帕金森病無(wú)明顯治療效果[5]；在另一個(gè)隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床實(shí)驗(yàn)中，Yoritaka等發(fā)現(xiàn)，178位患者飲用氫氣水72周后，標(biāo)準(zhǔn)帕金森病相關(guān)指數(shù)并無(wú)顯著改善[6]，這與其本人2013年進(jìn)行過(guò)的類(lèi)似臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致[7]。其原因是否和帕金森病的分期、氫氣水的含氫量以及吸氫的持續(xù)時(shí)間有關(guān)，需要進(jìn)一步探討。

1.4代謝性疾病 氫氣對(duì)糖尿病的治療作用也成為近年的研究熱點(diǎn)。LeBaron等發(fā)現(xiàn)，飲用富氫水24周后，治療組患者的血清膽固醇、血糖、糖化血紅蛋白與安慰劑組比較均有顯著下降，炎癥和氧化-還原指標(biāo)明顯改善[8]。此外，Jiao等觀察到富含氫氣的鹽水能夠減輕糖尿病導(dǎo)致的外周神經(jīng)癥狀，因?yàn)閼?yīng)用線粒體ATP鉀通道抑制劑減弱了神經(jīng)癥狀的改善，氫氣的作用機(jī)制可能是激活了線粒體的ATP鉀通道[9]。

除了糖尿病，脂類(lèi)代謝紊亂也是常見(jiàn)病和多發(fā)病。Boyan等人近來(lái)研究了氫氣對(duì)高脂飲食小鼠的影響，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組小鼠肝臟和血清中過(guò)氧化磷脂(OxPLs) 標(biāo)記物顯著降低，血清HDL的蛋白組分也發(fā)生了變化(13種蛋白增加，4種蛋白降低)，增強(qiáng)HDL的抗氧化能力；另外，氫氣對(duì)HDL相關(guān)酶類(lèi)Lp-PLA2、PON-1和LCAT活性或者表達(dá)的影響可能也對(duì)降低OxPLs具有一定的作用[10]。Kajiyama等的研究中表明，飲用富氫水8周明顯降低了患者血清中修飾的低密度脂蛋白膽固醇、氧化型低密度脂蛋白比例和脂肪酸，提高了患者血清的脂聯(lián)素和超氧化物歧化酶(SOD)。

1.5腫瘤 近來(lái)關(guān)于氫氣對(duì)腫瘤作用的研究主要集中在氫氣對(duì)肺癌和機(jī)體免疫監(jiān)視的影響等方面。Chen等對(duì)成年非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗(yàn)中，其中20例拒絕藥物治療的患者被隨機(jī)分為氫氣組和對(duì)照組，另38例患者根據(jù)基因突變和藥物敏感性分為化學(xué)治療+氫氣組(10例)，靶向治療+氫氣組(18例)和免疫治療+氫氣組(10例)，16個(gè)月后，氫氣組呼吸系統(tǒng)癥狀改善和無(wú)進(jìn)展生存明顯好于對(duì)照組；38例氫氣聯(lián)合用藥的患者，與吸入氫氣前比較，其藥物的副作用明顯減輕甚至消失[11]。Jinghong Meng等動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，氫氣干預(yù)抑制了肺癌細(xì)胞A549和H1975細(xì)胞株的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，氫氣可能通過(guò)下調(diào)CD47的表達(dá)增強(qiáng)了對(duì)癌細(xì)胞的免疫吞噬[12]。也有研究證明，PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是氫氣抗腫瘤作用的靶點(diǎn)[13]。

2 氫氣抗氧化作用的機(jī)制

氫氣的抗氧化作用是目前公認(rèn)的關(guān)于氫氣預(yù)防和治療各種疾病的機(jī)制。但是，關(guān)于氫氣抗氧化作用的具體途徑，目前尚有不同的觀點(diǎn)。

2.1直接清除自由基途徑 這是目前處于主導(dǎo)地位的觀點(diǎn)，首先由日本學(xué)者ohsawa在2007年提出，認(rèn)為氫氣直接清除兩種自由基，即羥基自由基(·OH)和過(guò)氧亞硝基陰離子(ONOO-)。但是，隨著氫氣生物學(xué)作用機(jī)制研究的深入，有學(xué)者認(rèn)為，氫氣與·OH的反應(yīng)非常緩慢，以至于不足以發(fā)揮生理作用，而且氫氣與ONOO-不能發(fā)揮作用[14]。Boyan等的研究也認(rèn)為，氫氣在體、內(nèi)外并沒(méi)有發(fā)揮直接清除自由基的作用[10]。馬雪梅等重復(fù)了ohsawa的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)氫氣或者對(duì)·OH沒(méi)有影響，或者可能是通過(guò)影響溶液中氧氣的濃度而非直接清除[15]。

2.2激活抗氧化酶途徑 已經(jīng)知道，體內(nèi)存在清除自由基的酶系統(tǒng)，包括SOD、過(guò)氧化氫酶、髓過(guò)氧化物酶等，而這些酶的表達(dá)又受到核因子2相關(guān)因子(Nrf2)的調(diào)控。以往的研究發(fā)現(xiàn)，氫分子能夠上調(diào)Nrf2的表達(dá)與活性，從而間接上調(diào)抗氧化酶系統(tǒng)的活性。因此，氫氣的抗氧化作用可能循著Nrf2-抗氧化酶-清除自由基這一路徑進(jìn)行。基于這樣一個(gè)思路，Murakami等人提出，氫氣對(duì)Nrf2的上調(diào)作用與選擇性清除氧自由基無(wú)關(guān)，而可能是氫氣激活線粒體活性的結(jié)果，當(dāng)過(guò)度的線粒體活性引起氧化應(yīng)激時(shí)，則間接誘導(dǎo)Nrf2向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移[16]。Ohta則認(rèn)為，氫氣也有可能通過(guò)抑制活化T細(xì)胞核因子激活Nrf2[17]。

2.3其他抗氧化途徑 馬雪梅團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究氫氣對(duì)膽堿酯酶(AChE)、HRP活性的影響，提出氫氣與生物大分子直接相互作用，通過(guò)改變酶活性中心附近微環(huán)境中氫鍵網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)增強(qiáng)AChE和HRP活性的理論，認(rèn)為氫氣更有可能通過(guò)調(diào)控線粒體的功能減少自由基的產(chǎn)生，而不是清除已經(jīng)產(chǎn)生的自由基[15]。

綜上所述，關(guān)于近來(lái)氫氣在防治心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、代謝性和腫瘤性疾病的研究表明，氫氣干預(yù)有可能成為臨床治療上述疾病的有效措施。但是，因?yàn)槟承?shí)驗(yàn)的結(jié)果尚不一致，臨床實(shí)驗(yàn)的規(guī)模尚有待提高，氫氣發(fā)揮生物學(xué)作用的機(jī)制尚有待明確等原因，氫氣在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用方面還需更加深入的研究。